在布里斯托尔郊区的安全存储谷仓,塑料桶中装了近9000个胎盘。在25公里之外的一所大学建筑的地下室，板箱中装了4000多名儿童的牙齿，隔壁是15000个被剪下的指甲，几步之遥是一排排扫了条码的血细胞、血浆、唾液和脐带，这些构成了一个巨大的组织图书馆。这个组织图书馆是一项不寻常的人类研究的收获。1990年，研究人员开始收集英国西部城市及其周边地区的超过14500名孕妇的组织和详细信息。这些妇女填写了100多页有关她们健康、人际关系、工作和家庭的调查问卷。在她们的孩子出生后，研究人员通过调查、临床检查和生物样品追踪孩子的发展。研究人员知道孩子们吃什么、何时第一次说话、孩子生病的频繁程度、父母何时读书给他们听或何时遗弃他们。研究人员也知道，孩子们何时进入青春期、开始饮酒、有性行为和离家。收集的这些数据已经花费了约4200万英镑（约合6700万美元）。迄今为止，研究人员依旧在追查遗传和环境因素在儿童早期是如何影响他们的未来。

    现在，无论是在字面上还是其科学性上，布里斯托尔的队列研究已经迈向成熟。到今年春天，该研究的第一批随访者就步入其人生的第21个年头了。今年4月18日，来自世界各地的研究领导人和他们的同事将会聚集到英国布里斯托尔讨论他们从这项父母与子女的Avon纵向研究（Avon Longitudinal Study of Parents and Children，ALSPAC）中了解到了什么，亦被称为“90年代的儿童”。

    该研究的领导者George Davey Smith称“组织和行为数据的收集让这项研究变得独特和宝贵。在任何出生队列研究中，该研究具有最深的表型探究和最全的生物资料库”。这项研究已经产生了超过700篇科学文章，覆盖范围从政策对孕妇和儿童的健康忠告到胎儿生长发育、肥胖、过敏症和骨质密度中的遗传因素。这项研究还启发和引导了其他出生队列研究，包括在挪威进行的世界上最大的跟踪超过10万儿童的研究。

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    然而这项研究的许多数据和样本依旧没有被利用过，最重要的发现可能从现在才开始出现。Davey Smith和他的同事开始分析儿童基因组——他们已经完成了2000名儿童的全基因组测序和表观组学。研究人员称这样的研究将帮助他们了解流行病学的相关性，例如母亲吃鱼与她孩子治疗之间的关系，在这些联系中遗传和表观遗传所起的作用。由于当初的儿童现在本身已成为父母，团队研究的范围将扩大到新的下一代。尽管如此，目前仍然存在一个悬而未决的问题：收集的大量人类生活信息是否对人类有价值？直至2005年一直担任ALSPAC基因组领导人的Marcus Pembrey曾与他的同事说希望能够检测儿童所经历的所有因素，结果遭到了嘲笑，他当时反驳道：“我们必须研究所有的因素，因为你不知道哪个因素在未来是至关重要的。”

ALSPAC的诞生

    今天，在布里斯托尔有一间特定的诊所为90年代的孩子们定期体检。一些中年男子——队列成员的父亲们——也一同前来，进行抽血、认知测试和骨扫描。这项研究的科学家们将尽可能多地收集这些孩子父亲的信息，如DNA、身高、体重和血压的临床数据，并对父亲的健康进行研究，就如研究人员对成员母亲详细信息的收集一样。同时，该研究也收集已成为父母的研究成员的子女的相关信息，希望可以收集更多的样本和相关信息，包括母乳和婴儿的一份粪便。如图，作为队列研究对象之一的19岁的Murdoch-Davis，带着她5个月大的儿子来到诊所进行体检并接受样本采集。

    ALSPAC研究的诞生最初是源于其发起人Jean Golding渴望能够了解孕期对婴儿的影响。她最终争取到了资助资金，在1991年4月至1992年12月之间招募了14541位孕妇参与这项大规模的队列研究。在研究启动的最初几年，Golding遭遇了资金危机，研究的耗费几乎拖垮她。为此，研究人员也不具备财力和经历来对收集的数据进行分析。

ALSPAC的儿童期和青春期

    几年后，参与研究的上千父母将收集的婴儿牙齿寄给研究团队，研究人员才开始进行第一个数据分析。研究人员现在能列举出一系列该研究的著名成果，对公共卫生政策产生重要影响。例如，一项研究显示在怀孕期间吃含油的鱼对胎儿的研究和认知发育有益。另一项研究显示婴儿仰睡减少猝死的风险，这种睡姿也不会引起任何发育迟缓。第三项研究则第一次揭示了花生过敏和婴儿润肤露中花生油之间的关系，也正因为这项研究结果让厂家很快地在标签上注明产品成分。

    随着这些队列研究儿童的成长，ALSPAC研究的财政情况也渐渐好转，开始得到各个科研基金的资助。Wellcome Trust和医药研究委员会在2001年〜2014年间共计资助2100万英镑，而其他的研究者赞助资金数额更大。研究的领导者也由Golding变成了流行病学家Davey Smith。

    随后，ALSPAC开始成为一项多产的科学研究,虽然其随访对象开始进入痛苦的青春期。调查问卷结果显示，有高达19%的16岁〜17岁青少年曾经有过自残的经历，而有5%〜10%的18岁青少年曾有过心理方面的问题。

    与此同时，遗传学也开始新兴。但由于当时技术水平有限，分析这么大样本量的基因型仍是艰巨的任务，且耗费庞大。2007年，从2275名儿童ALSPAC研究数据所提供的DNA证据表明，人类基因组中的FTO基因与肥胖有关，携带该基因“风险”拷贝的人群比普通人群平均重3公斤。如果采取低能量密度的健康饮食，人们就可以避免肥胖的发生，即使是那些携带FTO肥胖高危险基因的人。队列研究的数据已被用于探索基因序列与胚胎发育、骨密度、儿童成长、牙齿发育、面部特征等方面的联系。目前，研究人员正在探索智力、教育程度和性取向这些方面的基因相关性。

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    Davey Smith还看到了通过ALSPAC探索更多DNA相关联的机会。他认为通过比较两个队列研究可以确定两个因素间的真正因果关系。ALSPAC研究显示，母乳哺育与不易肥胖、低血压、高智商和其他优点有关。但采用母乳哺育的往往是中高阶层人群。为了找到提高婴儿质量的真正原因，Davey Smith参考了另一项巴西的队列研究，结果发现母乳哺育与经济地位、肥胖、血压无关，但有助于提高IQ。此外，研究者还能通过孟德尔随机化来找到确定的因果关系。

    ALSPAC项目所做的这些数据采集，就是为了揭示个人基因类型和环境压力相结合后，对健康和发育的影响。借由这些数据，研究人员得到不少重要结论，在14024名接受研究的父亲中，有166名承认他们11岁之前，即青春发育期前，就开始吸烟了。男孩在青春期以前，由于体内还无法形成精子，雄性基因遗传就没有显现。于是男性青春期前后就成了外基因改变的重要阶段。研究人员分析了166名吸烟者儿子的资料，发现他们9岁前的体重指数要明显高于其他同龄孩子。这也意味着他们成年后，肥胖和其他健康问题的风险要高于其他人，相应的寿命也非常有可能被缩短了。因此祖先环境因素会以某种方式沿父系一代遗传。换句话说，人类基因在受到环境压力后会作出生物应急反应，这种反应能延续很多代。

    利用ALSPAC研究，研究者不仅能够建立DNA库，通过采集研究对象出生时、7岁、17岁时、孕期及17年后的血样并监测其基因组中的45万个位点，他们还能够建立人类甲基化数据库。Davey Smith感叹道：“这将是独一无二的资源。”最近，领导ALSPAC表观遗传学研究的Caroline Relton通过分析受试者基因甲基化发现受试者有9个基因的甲基化与出生时的体重和9岁时的组织组成有关。这表明孕期的一些外界因素可能会改变婴儿的基因表达，最终影响其成长和体重的增加。该研究小组下一步的工作重点将放在分析甲基化对神经发育、行为问题、心血管健康和脂肪肝疾病的影响上。同时，他们也将试图寻找造成这些甲基化的原因，包括母亲吸烟、酗酒、婚期变胖、叶酸水平和暴露于空气污染等。

ALSPAC的下一个时代

    甲基化的分析仪只是该项研究所应用的高科技设备之一。研究人员采集随访者的血样并分存起来，他们还将细胞样本传代为永生细胞系。目前，他们已经保存了大约7000个这类细胞系，能够提供无限的DNA资源，未来也有可能被用于各类细胞分析研究中。

    此外，布里斯托研究所收集的大量样本和数据刚刚才开始被充分利用起来。例如当初所采集的胎盘，直至3年前才开始被英国南安普顿大学和破特兰俄勒冈健康与科学大学的研究者使用。一些因果联系只有当参与者稍微长大些才能慢慢体现出来，使某些不明的流行病学相关性变得清晰、透明。上文提到的参与者Murdoch Davis将计划去大学学习英语和心理学，而研究者将在她24岁〜25岁时再次对她进行随访，届时，这些参与者正处在身体状况的顶峰期，这些数据又将具有宝贵的参考价值。

    随着时间的推移，当初的参与者开始有自己的子女。研究人员也开始收集这些新生儿的相关资料和详细信息。这项ALSPAC将一直持续下去，待将来这新一代参与者也有了孩子，即最初的参与者成为祖辈时，研究人员就能够收集到祖孙三代的所有信息和数据。

    Davey Smith还相信，随着新一代科学技术的发展，科研人员将有更多的手段来处理分析布里斯托研究所收集到的这些庞大的资源。这项跨时代的ALSPAC队列研究必将为人类健康事业带来无可限量的贡献。

（作者：马驰、沈颖）

参考文献：《Nature》2012;484:155-158