dabrafenib 是一种 BRAF 激酶抑制剂，能够选择性地抑制突变型BRAF—Val600 BRAF。美国安德森肿瘤中心的Gerald S Falchook博士开展Ⅰ期临床试验，评估dabrafenib治疗不可治愈性实体瘤患者（尤其是黑色素瘤患者和未治疗无症状性脑转移瘤患者）的安全性和耐受性，并为II期临床试验提供剂量参考。

    研究者于2009年5月27日至2012年3月20日间在澳大利亚和美国8 个研究中心开展Ⅰ期临床试验。入组受试者为18 岁或以上伴有无法治愈性实体瘤但器官功能尚可的患者。研究者使用“加速剂量滴定法”确定治疗剂量，首次剂量为21 天周期内每天给患者12 mg dabrafenib，确定剂量后队列扩大至 20 名患者。 在初始数据的基础上，在BRAF基因突变肿瘤患者中研究Ⅱ期推荐剂量疗效，包括3个队列的非 Val600Glu基因突变患者：转移性黑色素瘤、黑色素瘤伴未治疗脑转移瘤、非黑色素瘤实体瘤。

    结果显示，184 名患者入组，其中 156 人患有转移性黑色素瘤。常见2 级以上的治疗相关不良事件包括皮肤鳞状细胞癌（20例，11%）、疲劳（14例，8%）及发热（11例，6%），13例（7%）患者被迫减量。无死亡或不良事件导致停药，140例（76%）患者无治疗相关2 级以上不良事件。

    在安全性、药代动力学和患者应答数据基础上，确定Ⅱ期推荐剂量为每天2次、每次150mg。36例Val600 BRAF基因突变黑色素瘤患者中，25例患者(69%，95% CI：51.9〜83.7) 对Ⅱ期推荐剂量有应答，18例 (50%，95% CI：32.9〜67.1) 应答得到确认；27例具有 Val600Glu BRAF基因突变的黑色素瘤患者中，21例(78%，95% CI：57.7〜91.4) 发生应答，15例 (56%，95% CI：35.3〜74.5) 应答得到确认。Val600 BRAF 基因突变的黑色素瘤患者对治疗应答具有持久性，17例（47%)患者应答超过 6个月。非Val600Glu BRAF 基因突变患者对治疗有应答。10例黑色素瘤伴未治疗脑转移瘤患者中，9例脑部病变体积减小。28 名 BRAF 基因突变的非黑色素瘤实体瘤如胃肠道间质瘤、甲状腺乳头状癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和结肠癌患者可见明显抗肿瘤活性。

    该研究证实：dabrafenib 是突变型BRAF−Val600 BRAF的活性抑制剂，治疗实体瘤患者具有安全性，治疗黑色素瘤、脑转移瘤和其他实体瘤患者有明显应答。 （作者：张莉）

参考文献：《Lancet》2012;379:1893-1901