2010年10月，欧洲科学联盟邀请各国专家们召开了会议，就如何研究基因和环境的互相作用对慢性炎症性疾病的影响这一难题进行了讨论，话题从流行病学到表观遗传学。2011年，Harald Renz等也在《Nature》上发表文章，综合分析了基因、环境这些因素在慢性炎症性疾病发病过程中的作用和机理。
第二次世界大战后，慢性炎症性疾病的发病率随着工业化和城市化的发展而越来越高。慢性炎症性疾病是一种身体持续出现炎症反应的疾病，往往是由于病患的免疫系统对某种刺激出现非正常反应导致。这包括一系列过敏反应及自身免疫性疾病，例如1型糖尿病、慢性炎症性肠病（inflammatory bowl disease，IBD）和神经病变类疾病。这些疾病的病因并不能单纯归咎于基因的改变。流行病学证据表明，这往往是基因和环境交互作用所致，因此如何正确分析和评价基因和环境的交互作用在慢性炎症性疾病病因学上的作用就显得至关重要。
但是到目前为止，人们对于基因、环境以及疾病间的了解还所知甚少。2010年10月，欧洲科学联盟邀请各国专家们召开了会议，就如何研究基因和环境的互相作用对慢性炎症性疾病的影响这一难题进行了讨论，话题从流行病学到表观遗传学。2011年，Harald Renz等也在《Nature》上发表文章，综合分析了基因、环境这些因素在慢性炎症性疾病发病过程中的作用和机理。
一、内在的致病机理
1. 基因多态性
随着基因组相关性的研究进展，许多疾病风险都能通过个人的易感基因来判定。科研人员通过研究个体对复杂疾病易感性的差异，发现了基因多态性的存在。易感基因多态性并不直接造成某疾病的发生，但是能够造成个体对某特殊环境易感性的改变。人们还发现了疾病的多态性。许多炎性疾病有着共同的致病易感基因，例如，哮喘和IBD都具有多态的ORMDL3基因。它们虽然有不同的表现却有着类似的分子和细胞工作机理。这一发现使科学家们开始专注于交叉学科的科学研究。
目前科学家们已经鉴定了不少易感基因，但单个基因在多数疾病中的影响是有限的。这些基因只能解释疾病一小部分的遗传易感性。有研究显示，某最常见的1型糖尿病基因多态性只能解释该疾病不到30%的风险因素。而另一个与2型糖尿病最具直接联系的基因却只能解释大约1%的2型糖尿病遗传易感性，为此该基因甚至不能作为2型糖尿病的风险预测因子。其他慢性炎性疾病，包括哮喘和过敏，也同样观察到了类似现象，这体现了这些疾病的基因多样性和复杂性。显然，依靠单一的易感基因，并不能有效解释慢性炎性疾病的发病机理。
虽然单个核苷酸的多态性并不能有效地预测疾病，但多个核苷酸的综合作用则能产生一定效应，可以作为鉴定疾病风险的生物标记。最新的基因测序技术能够同时分析多达1500个核苷酸。目前，最大的挑战是如何鉴别出与疾病相关的有效信息。此外，基因变异不仅仅局限于核苷酸多态性，还有DNA多重复制等，这给基因分析增加了难度。
2. 表观遗传
流行病学研究发现，其实易感基因是普遍存在于正常人群中的，因此，科学家认为环境是慢性疾病的诱因之一，而表观遗传变量则是联系基因组、环境和疾病的重要环节。最近兴起的表观遗传学（epigenetics）揭示了获得性遗传的可能性，它也许能够成为达尔文进化思想的一个补充。这个领域是如此吸引视线，以致《Nature》以专题形式对它作了全面分析和介绍。表观遗传学的研究对象是一类不需要改变 DNA序列但是影响生物性状的机制。简单说来，DNA虽然决定蛋白质的表达，但是从DNA到蛋白质的过程中却有很多可以调控的步骤，例如DNA的甲基化、组蛋白的甲基化和乙酰化、siRNA的作用，甚至蛋白质的不同折叠都能影响蛋白的表达和功能。而对这些可调控步骤的研究都可以纳入表观遗传学的范围之中。本来epigenetics这个名词早在20世纪40年代就出现了，而这些调控机制很多都是发现已久的东西，并不新鲜。表观遗传学的红火和走入公众视线得益于近年一些实验的新发现。这些发现揭示了这些调控机制的两个特征：一是它们可以受后天影响，具有可获得性；二是它们的可遗传性。如果这两种因素可以结合在一起，那么获得性遗传就是有可能的了。
Huehn J(2008)和Wilson (2009)的两项研究表明，表观调控在某一类特定细胞中能够调控辅助性T细胞的分化。这类细胞的免疫反应与自身免疫以及过敏有关。同时，该类细胞也可能是关键致病因素，通过早期环境因素使机体产生长期记忆细胞从而导致慢性疾病。此外，Heijmans等（2008）比较了产前曾严重饥荒的孕妇所产婴儿和正常婴儿的基因甲基化状态，他们发现这种短暂的环境变化对表观具有永久并可遗传的影响。而干扰素γ基因启动子的甲基化程度是保证Th1细胞正常工作的标记。可见，表观遗传的变化能够决定许多细胞的命运进而影响健康。因此，John Hopkins的研究人员曾表示，应该和基因组测序一样开始大规模的表观遗传研究。“表观遗传因素并不是和所有的人类疾病都有联系，但开发新的技术来确定表观遗传变化何时、何处能影响到健康，是绝对必要的。”Andrew Feinberg博士说。
表观遗传标记可以作为胎儿期受环境因素影响的生物指标，协同基因组测序就能有效分析胎儿的一些关键生物变化。实现这一目标需要大量实验数据，从而建立一套数据库，能够鉴定不同的不良事件或环境因素会产生怎样的遗传表观标记变化。同时也需要更多实验证据揭示这些遗传表观标记与病理改变之间的因果关系。
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二、外在的影响机制
现今，炎症性疾病越来越普遍，这似乎与生活习惯息息相关，包括营养、卫生情况和暴露于环境微生物的状况。外在因素毫无疑问对慢性炎症性疾病具有影响力。最常见的一个例子就是环境对儿童健康的影响。据世界卫生组织报告，全球25%的疾病与可预防的环境污染有关。环境污染物可在个体成长的各个阶段发挥负面影响作用。儿童由于自身特点导致有害污染物的摄入量高于成年人，所以更易受到不良影响并产生严重后果。有研究发现成长于牧场的孩子，从小接触各种动物，比其他孩子更少患哮喘或过敏，这与他们一直暴露于不同的微生物环境有关。此外，环境污染物还能通过干扰基因的表达，对胎儿器官的生长、发育产生影响，比如孕妇通过接触各种动物也能帮助新生儿产生相应免疫力。因此，研究外源微生物对于胎儿和儿童期的影响势在必行。
目前对于慢性炎症性疾病的研究主要关注于环境因素对不同器官组织的影响。Wen L （2008）等运用NOD小鼠1型糖尿病模型研究了环境对糖尿病的影响。他们发现，当NOD小鼠无特定病原体时，雌性小鼠发生糖尿病的几率高于雄性。当NOD小鼠为无菌小鼠，这种雌性高于雄性的发病率现象就消失了。而当无菌NOD小鼠在早期暴露于一种共生的菌群，就能对1型糖尿病产生抵抗力。Sartor R.B（2008）在IBD动物模型中也观察到类似的现象。可见，这些疾病的诱发往往受外界菌群接触情况的影响。此外，有证据表明，NOD小鼠的肠道菌群不同于抗糖尿病NOD小鼠的肠道菌群，但究竟遗传基因是如何影响肠道菌群的机制还不清楚。因此，肠道菌群与体内免疫体系往往处于一种互惠共生的状态，这种平衡保证了人体的健康。
科学家们已经对IBD发病机理中内质网应激、自体吞噬和微生物感应的作用有了一定了解。未折叠蛋白质反应信号通路能够通过调节内质网折叠蛋白的数量和加强内质网的折叠能力，来减少未折叠蛋白或错误折叠蛋白的进一步生成，缓解内质网压力。Kaser A (2008) 通过去除Xbp1转录基因从而干扰未折叠蛋白质反应信号通路，这会导致小鼠出现类似IBD的症状。进一步研究发现，这种小鼠缺少小肠潘氏细胞 (Paneth cell)。这是小肠内一种少见的细胞，提供宿主防卫微生物的侵犯，其功能类似于中性粒细胞。在细菌或细菌抗原侵犯机体时, 潘氏细胞分泌一些抗菌分子如防御素到小肠管腔的绒毛，以助于维持胃肠道屏障。当潘氏细胞的内质网发生应激，潘氏细胞则不能正常发挥其功效，不能产生微生物感应。这项研究体现了基因、环境和疾病间的联系：小肠潘氏细胞内基因、信号通路与外部微生物群间的互相作用共同导致了IBD。此外，NF-κB 在小肠上皮细胞中也有特殊的功效，它能诱发自发性结肠炎，但这一过程依赖于肠道菌群。这再次体现了基因和环境在疾病中的相互作用。
呼吸道包括肺部往往被认为是一个无菌的空间，然而通过抽取空气样本发现，呼吸道中的细菌数量与上消化道中的几乎相同。比较健康人体与患有呼吸道炎症疾病患者呼吸道同一部位的菌群，结果发现两者间是明显不同的。例如，呼吸道疾病的患者呼吸道中比正常人有更多呼吸道病原体。相反，厌氧类细菌则在正常的呼吸道中更为常见。有趣的是，宿主各个部位的菌群，例如在肠道、皮肤和阴道中，都呈现出高度的谱系聚集。可见，人体每个部位都是一个小型的生态系统，它能决定哪些菌群适合在那里生长。如果能够明确各部位都生长着哪些菌群，这将对研究基因和环境间的互相作用大有帮助。
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三、治疗和预防
慢性炎症性疾病内在和外在机理的科研结果应该被有效运用于临床治疗中。如果能明确机体是如何在外界环境的刺激下诱发慢性疾病的，相应的医疗方案就能更具针对性。此外，如果能了解哪些环境因素会促发疾病，那么疾病的防治也将更加有效。但往往在许多疾病的治疗中，情况并非如此。例如克罗恩病，许多药物的靶点为Th-1介导的免疫通路，这被认为是主要的克罗恩病发病原因。然而通过研究NOD2病原受体发现Th-1并不参与克罗恩病的发病，反而是Th-17在该疾病中有重要作用。可见，将科研发现及时地转化为临床治疗方案是何等重要。
随着对疾病定点靶向研究的深入，人们开始考虑，目前对疾病的表型以及易感基因的了解是否足以制定出有效的治疗方案。其中一个例子就是治疗哮喘的一类新药，IL-13 因能影响Th2的分化、呼吸道炎症反应和高反应性，常常被作为治疗哮喘的重要靶点。虽然IL-13的这种功效在不少实验中得到很好的证实，临床试验的结果却让人大失所望。进一步的研究发现了几种哮喘病的亚类，包括高IL-13水平、高支气管反应性、对皮质甾类高反应性或者Th-2低表达水平的病患。可见，要鉴定病患是否会对某药物有反应，必须充分了解疾病表型的分子和细胞活动状况。在未来，疾病的分型必然会更加细化。如此，在实验中的疾病模型也必然会运用与相应疾病表型更加一致的动物模型或者细胞来进行病理研究。
基因测序技术为研究基因和环境的相互作用开辟了新的道路。在这一领域，科学家们还面临许多挑战。确定器官特异性的菌群以及菌群与疾病的相关性是制定医疗方案所必需的。运用相关动物疾病模型来研究生物的生态系统或者运用无菌生物学技术，有助于了解在正常或者具有易感基因的动物体内微生物和宿主间的相互作用机制。而由于此类研究的数据将会非常复杂，生物信息分析法的运用也是必需的。另外，不是所有的不正常炎症反应都会发展为慢性病。Harald Renz认为至少要发生两种基因和环境的互相作用才可能发展为慢性炎症性疾病。还有，营养方面的因素也能诱发疾病，例如铁离子就能影响胃肠道菌群平衡和细胞的应激反应。
然而，环境的影响程度是很难测量的。虽然人类肠道微生物组的测序技术给研究带来了希望，但这还不足以揭秘环境的影响机制。即使是相对直观的营养领域，科学家们发现，要确切了解人体对营养成分的吸收情况也是非常困难的事情。因此，Harald Renz认为，如何对环境因素进行取样是一项很大的挑战。科研人员必须明确哪些因素需要取样，又应该何时以及以何种方式去取样。
更多的研究将会揭露环境是如何影响患病风险的。如果能更好地了解这些外在因素是如何影响人体内菌群以及免疫系统的，再结合基因的因素，就能确定谁将是这些疾病的易感者，又该如何防治。
（作者：沈颖）