慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）是一种很常见的疾病，其主要的病理变化就是肾脏纤维化。血透和肾脏移植是目前治疗肾脏纤维化的唯一手段，这给病患造成了极大的经济负担。因此，研究CKD病理和纤维化机理的意义重大。
局部缺血和缺氧是CKD常见的病理生理变化，而缺氧会产生大量腺苷酸。腺苷酸能与G蛋白耦合的一系列受体，例如A1、A2A、A2B和A3受体等，形成信号通路。腺苷酸一方面有保护器官组织免受缺氧损伤的作用；另一方面，在组织长期受损的情况下，腺苷酸维持偏高会加剧组织的损伤和功能紊乱。而且临床数据显示，CKD患者往往具有偏高的腺苷酸水平。因此，美国德克萨斯-休斯顿医学院的Yingbo Dai等人推测这可能与CKD的发病有关。他们运用三种不同的小鼠模型研究高浓度腺苷酸对CKD的影响。首先是腺苷酸脱氨酶缺失（ADA-/-）小鼠，这模型常常被用来研究高浓度腺苷酸的信号通路机制。此外是血管紧缩素II （AngII）灌注小鼠和单侧输尿管梗阻手术诱导 （UUO）小鼠，这两模型常常被用来研究肾脏纤维化。
他们研究发现长期的腺苷酸浓度偏高能使肾脏功能紊乱并发生纤维化。在ADA-/-小鼠肾脏内，腺苷酸浓度高于ADA+小鼠。若腹腔注射低浓度（LD）聚乙二醇腺苷酸脱氨酶（PEG-ADA），ADA-/-小鼠肾脏内的腺苷酸的浓度明显高于注射高浓度(HD) PEG-ADA的ADA-/-小鼠肾脏中的腺苷酸浓度。通过检测24小时尿蛋白量和肌酐，注射LD PEG-ADA的ADA-/-小鼠明显高于对照组，而HD PEG-ADA则能有效减弱尿蛋白和肌酐的增加。此外，组织学检测结果显示，注射LD PEG-ADA的ADA-/-小鼠肾脏的纤维化程度明显高于正常ADA+小鼠。同样的，通过注射HD PEG-ADA 可以减缓ADA-/-小鼠肾脏的纤维化。
研究腺苷酸的作用机理，发现A2B腺苷酸受体参与了这一损伤肾功能的信号通路。A2B腺苷酸受体的高度表达导致了ADA-/-小鼠肾脏中腺苷酸浓度的升高。若注入A2B腺苷酸受体拮抗剂PSB1115，则能有效减轻肾脏的功能紊乱和纤维化。此外，在AngII小鼠和UUO小鼠体内，注射PEG-ADA或使用PSB1115同样能够缓解肾脏纤维化。这三种小鼠模型在肾脏中具有相似的促纤维表达基因，包括前胶原蛋白Ⅰ、IL-6和Pai-1 RNA，因此很可能共有相似的肾脏纤维化信号通路。 进一步的研究结果显示： 长期的高浓度腺苷酸之所以对肾脏有害是因为A2BR能通过IL-6信号通路诱导前胶原蛋白及其他促纤维因子的产生。
这些发现不仅揭示了CKD的病理机制，同样提供了治疗和预防CKD的新思路。PEG-ADA酶治疗法可用来减低腺苷酸浓度，而A2BR拮抗剂同样能缓解CKD病症。此外，由A2BR诱导的IL-6信号通路也将是一个潜在的CKD治疗靶点。（编译：沈颖）
参考文献：《Journal of the American Society of Nephrology》2011;22:890-901