马凡氏综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，其临床表现包括身材瘦高、关节松弛、肌肉萎缩和晶状体脱位，而最受关注且危及生命的并发症是主动脉根部扩张和破裂。虽然尚无针对性治疗，但数十年来，人们一直应用β受体阻滞剂延缓主动脉扩张进展作为马凡氏综合征的标准治疗。尽管该方法已被证实可延缓主动脉扩张进展，但遗憾的是许多患者尚不能避免手术干预。

    霍普金斯大学的最新研究表明，在目前已知的血管紧张素Ⅱ（Angiotensin II，AngⅡ）两种亚型（AT1和AT2）中，AT2的表达缺失可使马凡氏综合征的小鼠模型的主动脉瘤增长异常加速，并会造成主动脉破裂。

    血管紧张素Ⅱ受体的两类亚型功能各不相同。血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)增加TGF-β信号传导并促使主动脉瘤形成，而对血管紧张素Ⅱ受体2(AT2)知之甚少，AT2对TGF-β信号的作用也存在争议。氯沙坦和其他ARB是AT1特异性抑制剂，但对AT2并无作用。

    氯沙坦是一种选择性AT1受体阻滞剂，可以停止小鼠动脉瘤的进展，证明在主动脉瘤的治疗中需要保留完整的AT2信号传导。血管紧张素转换酶抑制剂依那普利的同时抑制了两种受体的信号传导，效果弱于氯沙坦。接下来的研究发现，氯沙坦抑制TGFb主要通过细胞外信号调节激酶（extracellular signal–regulated kinase，ERK）的活化。实验很好地说明了AT2的保护作用，并可迅速地在MFS及相关疾病治疗中起到作用。

    与具有完整AT2受体的马凡氏综合征小鼠相比，缺乏AT2受体的马凡氏综合征小鼠具有较强的TGF-β信号传导和更为严重的主动脉根部扩张。此外，氯沙坦对缺乏AT2受体的马凡氏综合征小鼠TGF-β信号减少或主动脉保护作用要小得多。这意味着实际上AT2受体下调TGF-β信号系统，从而对主动脉瘤形成具有保护作用。进而推测，鉴于ACE抑制剂作用于血管紧张素Ⅱ系统上游，对AT1和AT2活性均具有降低作用，因而理论上对马凡氏综合征患者的保护作用不及ARB。实验结果表明，依那普利虽然能够减缓小鼠模型主动脉根部扩张的进展，但对主动脉瘤大小的逆转作用无法与氯沙坦相比。

    最新研究还进一步明确了参与主动脉瘤形成的TGF-β信号传导系统的下游途径，其中关键参与者似乎是细胞外信号调节激酶和c-Jun氨基酸末端激酶。这些发现使得我们对马凡氏综合征主动脉瘤的确切发生机制的了解更加全面，也是基础科学与临床研究相互交叉和相互促进的典范。在小鼠模型研究中，氯沙坦阻止过多ERK信号传导，而依那普利对该传导途径无作用。该发现为ARB作为临床治疗药物优于ACE抑制剂的设想提供了进一步支持。更为重要的是，该课题组在研究中所使用的ERK和c-Jun氨基酸末端激酶抑制剂正在进行临床应用评价，这些抑制剂或其仿制药物或许最终会被证明在马凡氏综合征患者的治疗方面具有巨大价值。（编译：李秋实）

参考文献：《Science》2011;332:361-365