中南大学湘雅医院的曾辉和郭敏等人在《细胞•干细胞》期刊上发表文章称，通过基于同基因型人类胚胎干细胞（human embryonic stem cell，hESC）的生物学平台可对糖尿病候选基因进行功能评估。他们发现在CDKAL1、KCNJ11和KCNQ1基因上的双等位基因突变可引起体内和体外胰岛素分泌受损。他们还确认了一种化合物T5224，可通过抑制FOS/JUN通路来拯救CDKAL1-/-诱导的β细胞缺陷。
全基因组关联研究（Genome-wide association studies，GWASs）已识别了一系列人类疾病相关的基因位点。GWASs将2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）与遗传变异相关联，发现了与疾病表型相关的大量基因位点和相关基因产物。然而，应用这些结果来阐明病理生理学及促进药物开发仍然具有挑战性。当前的挑战是建立一个稳健的系统来系统评价这些位点的功能。hESCs和人类诱导性多能干细胞（human induced pluripotent stem cells，hiPSCs）可提供生物学平台，以重现人类疾病的细胞病理。研究人员从hESCs/ hiPSCs获得了葡萄糖反应性胰岛β样细胞。
研究人员建立了同基因型hESCs，这些细胞的2型糖尿病易感基因（由GWAS识别）携带突变。在从hESCs分化而来的胰岛β样细胞中，研究人员发现，CDKAL1、KCNQ1和KCNJ11中的突变会导致体外和体内胰岛素分泌受损。CDKAL1-/-β样细胞还对糖毒性和脂毒性高度敏感。通过高含量筛选（high-content screening），研究人员确认一种候选药物T5224，可在体内和体外模型中通过抑制FOS/JUN通路来拯救CDKAL1特异性缺陷。
该研究中的概念验证（proof-of-principle）平台采用了同基因型hESCs，对GWAS识别的基因位点进行了功能评价，还确定了一种候选药物，可弥补基因特异性缺陷，为代谢疾病的精准治疗铺平了道路。（作者：宫科学)
参考文献：Cell Stem Cell 2016;19:326-340