《新闻和观点》的一篇文章报道了有关阿片类药物在止痛方面的奇效，并且有较少的副作用，是可利用开发新药的一种有效的战略途径。
文章指出：由于阿片类药物具有止痛和诱导性快的性质，用于医药和娱乐业已有4000多年。如今，阿片类处方药（吗啡及其衍生物）的滥用逐渐攀升，同时，海洛因成瘾在全球范围内造成了健康负担。一种理想的阿片类药物应能有效地止痛，同时不产生吗啡的有害呼吸效应；对慢性疾病的治疗具有持久的效果，而且不容易耐药。
这是一条漫漫长路。之前，人们天真地认为，在确定吗啡的受体蛋白后不久就会获得理想的阿片类药物。20世纪90年代初期，分离得到了三种阿片受体（opioid-receptor，OR）基因，编码G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptors，GPCRs）：μ型（μOR）、delta 和Kappa 类型。
μOR基因缺陷小鼠研究显示，μOR同时介导吗啡诱导的止痛效果和依赖性。这一发现，以及数千种吗啡相关药物均未获得优于传统阿片类药物的药效，极大地挫伤了发展μOR靶向药物的积极性。
作用于给定受体的不同药物能激发不同的信号反应应答，使设计偏倚（biased）的阿片类药物变为可能，从而激活了与治疗相关的信号通路，而不是那些产生不需要效果的药品。然而，将该领域有效地推进还需要另外的突破——即开发那些罕见且不稳定的膜蛋白结晶的方法。这一技术已经彻底改变了GPCR研究，并实现了多种蛋白结构的解析，这其中就包括μOR。如今，晶体结构的获得使研究者们可以探索GPCRs的活性和非活性构象，以及它们与配体的结合方式，促进基于化学结构的药物的发现。
Manglik等人对一种可与μOR结合的分子进行了研究。研究的目的是通过计算机分子对接技术发现新的阿片类结构（化学型），希望其中的某些尚未研究的构象能使μOR稳定，并表现出独特、偏倚的信号转导性质，从而可能产生未曾发现的生物效应。
研究者采用计算机将三百万种市售分子对接至μOR的结合口袋（binding pocket）。对于每一种分子，超过一百万种构型进行了结合位点互补性的检测，并且肉眼检查了2500种最佳匹配的分子，以确认与已知阿片类无关的化学型。研究者选取了其中23个化合物用于实验研究，在进一步的分子对接检测中产生了一系列具有全新化学型的分子，它们在与受体结合位点具有不同寻常的连接取向，并对μOR具有合理的结合亲和力及选择性。
激活μOR会产生两种主要的信号级联，两者涉及到Gi/o和β-arrestin蛋白。Manglik及其合作者发现，在23种分子中，化合物12对Gi/o信号转导表现出较强的偏倚活性。这一发现十分有趣，因为一般认为与β-arrestin信号通路作用较弱的μOR激动剂可更有效地止痛，且其副作用也会明显少于那些作用较强的化合物。事实上，一种称为TRV130（与吗啡相关药物或化合物12无关）的药物就是以此为基础并借助传统药物筛选方法开发而来的。目前该药物正在进行Ⅲ期临床试验。在最后一步优化中，作者利用化合物12的分子对接信息获得了一种新化合物，并将其命名为PZM21（图1）。接下来研究者对PZM21、吗啡以及TRV130进行了比较。
小鼠实验表明，PZM21的止痛效果与吗啡相当但持续时间更长。PZM21减少了由中枢神经系统介导的疼痛反应，而非脊柱水平介导的疼痛反应。对于μOR激动剂，这一活性既往并未报道，并且靶向作用于中枢神经系统介导的疼痛具有潜在的治疗价值。该化合物诱导的便秘少于吗啡，并且不会改变呼吸功能。值得注意的是，相比接受生理盐水的小鼠，接受PZM21的小鼠并未对测试箱产生偏爱，并且这一化合物并未引起过度活跃（成瘾体征）。
在所有模式中，TRV130都能有效地缓解疼痛，但仅诱导轻微的呼吸抑制，并且不会引起显著的位置偏爱。因此，虽然体内效果有轻微差别，但PZM21和TRV130在表现止痛效果的同时，未发现以往吗啡上观测到的一些不良反应。Manglik及其同事的研究明确了Gi/o偏倚的μOR激动剂用于止痛药物的可能。
毫无疑问，基于结构的计算机筛选能够加速药物发现的步伐。本文叙述的研究就是一个很好的例子，即利用这一技术如何有效地产生化学型，以最少的实验验证而快速地优化候选分子，进而发现具有新的生物活性的分子。现有的开放获取的分子对接工具（如 http://blaster.docking.org）或极大地拓展这一方法的应用。
配体对接研究领域中的挑战还有很多。特别是偏倚活性依然无法预测。然而，Manglik等人发现，PZM21 和 TRV130在μOR结合口袋中采取了独特的对接取向。因此，PZM21–μOR和TRV130–μOR复合物之间共同的分子间作用值得进一步关注，因为这也许会实现Gi/o的选择性活化。
目前并不能确定PZM21的体内效应是否仅仅反映对Gi/o的偏倚活性，但PZM21 和 TRV130在药理学上的相似性反映出这两种化合物共同的作用机制，这很可能源自Gi/o信号转导。另一方面，研究者进行的对接分析显示，这两种化合物采取不同的方式与μOR氨基酸残基发生衔接（engage）。细胞内两种药物与Kappa 阿片受体结合时表现出截然相反的活性，并且在体内也表现出不同的药物代谢动力学性质。研究者并未研究动物是否会对PZM21产生耐药性，该药其他体内活性也有待进一步发现。应在生物体大脑中研究PZM21和TRV130之间共同和独特的作用，因为这有利于在脑神经网络层面揭示其活性。
总之，Manglik及其同事的研究工作有力地证明了新的化学构型能产生不同寻常的生物活性，特别是在阿片类药物的研究领域。研究是否接近理想的止痛药物？PZM21就是具有止痛效果的μOR激动剂中的领导成员，并且似乎降低了药物滥用的风险。确切地讲，他们其实并非阿片类药物；基于结构的发现方法增加了这类药物的数量，并且提高了成功的药物最终进入市场的可能性。
(作者：张鹏)
参考文献：Nature 2016;537:170-171