美国佛蒙特州自由职业科学撰稿人SUJATA GUPTA在《自然》杂志发表文章论述了美国国内目前存在的新生儿溶酶体贮存障碍（lysosomal storage disorders，LSDs）筛查存在的问题，这与近50年前的筛查金标准（gold standard）并不不符，所面临的伦理问题也促使医务工作者重新思考新生儿筛查的方式。
此事件源于2005年1月，纽约州州长George Pataki签署了一项法案，要求对每一名新生儿进行克拉伯病（Krabbe disease)筛查，该州百万名新生儿需要进行筛查，并确定如何随访那些筛查结果为阳性的患者。克拉伯病由GALC基因缺陷造成，该基因正常产生的酶可帮助髓磷脂形成，髓磷脂包裹并保护神经纤维。该病最重度的类型可出现吞咽困难、癫痫发作，并迅速丧失视力和听力，这样的孩子不太可能活过2岁。
Pataki希望通过筛查来对新生儿进行早期诊断和治疗，在症状出现前，通过骨髓移植来治疗这种病。移植可以延长克拉伯病患者的生存期，提高生活质量。但不是每个克拉伯病患者都会出现典型症状，而且移植是有危险的。对新生儿筛查罕见的疾病目前发展得不够健全，还没有一个行之有效的方法出台，而且伦理上也是存在争议。
芝加哥大学的医生和生物伦理学家Lainie Ross说，许多这类疾病可能在生命的不同阶段出现，早期进行治疗既可能带来坏处，也可能带来益处。
过去数年，人们逐渐适应基因检测。一些研究人员认为，即使诊断的益处仍不明确，识别婴儿的LSDs仍是有必要的，因为这会推进此类疾病的研究，而且至少在症状开始表现时，明确的诊断可以节省时间并减少对家人的伤害。
意大利佛罗伦萨大学的新生儿筛查实验室主任Giancarlo La Marca认为，即使没有治疗手段，进行新生儿筛查也具有优势。不过，这意味着需要重新思考过去数十年的新生儿筛查“最佳方式”。
经典案例
1961年，身为医生和微生物学家的Robert Guthrie写信给《美国医学协会杂志》叙述了苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）患儿的筛查方法。这类患者体内缺乏分解苯丙氨酸的酶，致使苯丙氨酸在血液中累积，产生发育问题。Guthrie建议采足跟血来筛查PKU。通过识别受影响的新生儿，家长可以在症状出现前对饮食进行调整，从而给予孩子更多过上健康生活的机会。
类似的筛查很快就流行起来。1960年代末，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）确立了一套指导原则，其标准是，该病必须有一个明确的诊断方法及可接受的治疗手段，筛查成本需与治疗（常常终生治疗）花费相当。很快，这一文件成为了确定哪些疾病需纳入全体新生儿筛查的“金标准”。
纽约罗切斯特大学的儿科神经学家Jennifer Kwon说，PKU是一个经典案例，其筛查非常简单，获益很明显，具有有效的治疗手段，除了饮食上难以遵循，“这是我们最想检测的新生儿疾病”。
Hunter 希望基金会
筛查项目包括数十种血液项目、内分泌和代谢疾病，如镰状细胞贫血症和甲状腺功能减退症。虽然不符合WHO的标准，但越来越多的人认为应该筛查克拉伯病及其他罕见病。
为什么Pataki改变了筛查的规则？这一切开始于Hunter Kelly，他出生在1997年，Hunter刚生下来时，看起来很健康，但很快他就哭个不停，被诊断出患有疝气。在接下来的几个月里，他的身体开始变得僵硬，后来被诊断为脑瘫。当Hunter出现吞咽困难的时候，医生对他进行了更彻底的检查。在他4个月大的时候，Hunter被诊断患有克拉伯病，但当时他的症状太过严重而无法进行骨髓移植。
之后，Hunter的亲属创立了Hunter希望基金会（Hunter’s Hope Foundation），这是一个非营利性组织，旨在提高人们对克拉伯病的认识，并促进相关研究开展。这个组织的核心任务是通过筛查新生儿来增加克拉伯病的早期诊断。Hunter诊断时正好遇到串联质谱法的出现，这项技术可在同一时间完成数种罕见但相关疾病的检测。该技术可让研究人员发现新生儿多种LSDs相关的异常低水平的酶。一旦发现新生儿筛查结果阳性，将进行更为详细的检查，以进行确诊。
基金会的努力得到了回报，2005年，Pataki决定将克拉伯病添加至该州新生儿筛查项目，同年，Hunter离开人世，时年8岁。
对于那些新生儿筛查结果呈阳性的家庭来说，筛查结果常常会产生意料之外、深刻的影响。据纽约州克拉伯病联盟（New York State Krabbe Consortium）的一群神经学家、儿科医生、代谢专家及遗传学家发表的研究，2006年8月至2014年8月间该州对近200万名新生儿进行了筛查，筛查及之后的基因检测共发现51人具有中度或高度克拉伯病发生风险。其中5人似乎出现了克拉伯病的早期症状，医生建议家长进行骨髓移植。其中一个孩子在一个月大时接受移植手术，其具有适龄的语言能力，但出现明显发育延迟，并且不能独立行走。另一名孩子有重度发育迟缓和运动功能障碍，这个孩子直至2个月大时才进行移植手术。另两名孩子死于术后并发症。第五个孩子，因为家人选择不进行骨髓移植手术，18个月大时离开人世。
上述研究的队列太小，仅有四名婴儿接受了移植手术，因此难以得出有关筛查和早期骨髓移植价值的结论。不过，Hunter希望基金会的项目主管Anna Grantham说，全美统计资料显然更为积极，在美国，已有几十名克拉伯病患儿接受了移植。
Grantham讲诉了来自俄勒冈州的两个兄弟的故事。哥哥直到12个月大时才开始出现症状，并确诊克拉伯病，此时，他已不能从骨髓移植中获得治疗效果。然后弟弟进行了筛查，在结果显示阳性后，其父母很快就决定对弟弟进行骨髓移植。之后，哥哥在6岁时死于该病，但弟弟至今没有出现症状。Grantham说，这些孩子早期进行骨髓移植，结果是，他们能存活，会说话，能走路，他们可以做所有克拉伯病患儿没法做的事。如果这个俄勒冈州年幼的弟弟没有接受骨髓移植，他将和他哥哥一样出现重度克拉伯病。
目前为止，上述联盟研究中的剩余46名中度或高度风险儿童未表现出症状。由于不确定如何追踪和治疗此类个体，以及谨慎地避免不必要的具有风险的移植手术，医生一直采取一种观望（wait-and-see）的谨慎态度。
虽然存在不确定性，克拉伯病的筛查正在逐渐推进。在纽约州之后，密苏里州于2012年将克拉伯病添加至新生儿筛查项目中，肯塔基州则在2016年也效仿跟随。美国另外七个州也陆续通过立法规定克拉伯病的筛查，也正在逐步规范其实施流程。而且，不仅仅是克拉伯病筛查， LSDs也进入公众的视线。
2012年，密苏里州开始对庞贝氏症进行筛查。与克拉伯病相同，多数新生儿在确诊庞贝氏病（Pompe）时还未表现任何症状；但与克拉伯病不同的是，庞贝氏病可以通过酶替代疗法进行治疗。酶替代疗法比骨髓移植更加安全，这使得庞贝氏症更适合纳入新生儿筛查项目。事实上，联邦顾问小组反对新生儿筛查克拉伯病，但支持新生儿筛查庞贝氏病。
总的来说，美国在扩大筛查范围方面比其他地区更为自由。其他大多数国家或地区更注重于可用药物治疗的LSDs，或关注于酶替代疗法。虽然这些疗法费用昂贵，且不一定能治愈，但酶替代疗法对于幼儿似乎是安全且有效的。
意见分歧
目前已有许多克拉伯病筛查阳性患儿的资料，围绕克拉伯病筛查的伦理问题已成为当前的焦点问题。许多生物伦理学家将关键词指向“知情权”（consent）。在现有系统下，父母只能选择在所在的州进行所有筛查，或选择完全不进行筛查；他们并没有第三种选择。此外，一些新任父母太过精疲力竭或不知所措，以至于无法领会足跟采血的含义，因此可能并不知道筛查已经进行了。
Ross 称，所有这些都使筛查处于特权地位，“我们不允许研究人员在未经同意的情况下抽取血液样本”。Ross 设计出一个双重标准，即符合WHO金标准的苯丙酮尿症筛查仍强制实施，而不符合金标准的筛查则非强制实施。然而，其他人认为，所有疾病的筛查应保持强制，因为这其中可能存在信息的缺乏。Grantham说：“让患者父母选择选择一些他们根本不了解的东西，这是很危险的。”Grantham担心，这种双层标准是否会延迟太多的高风险婴儿的诊断？
在面对选择权时，似乎大多数家长同意对新生儿进行筛查。布里格姆妇女医院的研究人员对500多名新生儿父母进行询问，调查他们是否会让其健康的婴儿接受基因检测，结果发现，少于7%的人不同意检测，而46%对基因检测很感兴趣。不过，澳大利亚悉尼大学的新生儿筛查专家Bridget Wilcken称其会谨慎地看待这些结果。对新生儿的筛查，尤其是当出现阳性结果时，调查样卷并不能反映父母的内心的真实感受，而且治疗的初始阶段缺乏明确的实施方案。
总而言之，Ross 称，有些父母不会同意对他们的孩子进行筛查，这是他们的权利，但也会有许多家长表示同意，因为即使这样的筛查帮不到他们的孩子，也有助于下一代的健康。
(作者：宫健)
参考文献：Nature 2016;537:S162-S164