近期，西班牙马尔医院医学研究所和庞培法布拉大学的Radhakrishnan Sabarinathan等人发表在《自然》杂志上的一项研究结果表明，黑色素瘤中转录因子结合部位的DNA突变率明显升高。
体细胞突变是癌症基因组进化的动力。由于染色质组织（chromatin organization）、DNA可及性（DNA accessibility）和DNA复制时间顺序（replication timing）的不同，整个基因组中的体细胞突变率存在很大变异。然而，尚不清楚其他影响局部突变率的因素，例如，DNA结合蛋白发挥了何种作用。
体细胞突变的累积涉及诱变过程和DNA修复过程。为研究DNA结合蛋白是否对DNA修复产生影响，研究人员分析了38个原发性黑色素瘤基因组中转录因子结合部位（transcription factor binding sites，TFBS）的体细胞突变负担。研究人员发现，与侧翼区相比，体细胞突变率在活性TFBS和核小体嵌入的DNA处明显升高。研究人员利用近期获得的切除修复测序（excision-repair sequencing，XR-seq）数据，证明在这些部位的高突变率是由核苷酸切除修复（nucleotide excision repair，NER）活性水平降低引起的。该研究证实，DNA结合蛋白干扰NER活性，导致蛋白质结合部位的DNA突变率升高。该研究对于理解突变过程和DNA修复过程以及识别癌症的驱动突变有着重要意义。
该研究表明，蛋白质与DNA结合可损害NER活性，从而导致体细胞突变累积。DNA修复可因DNA转录而受阻。当人体面临多种诱变剂（如紫外线和吸烟），人体可以很好地进行修复。然而，在基因组的某些部位（如转录因子结合部位），可能无法进行有效地修复。（作者：马驰)
参考文献：Nature 2016;532:264-267