癌症靶向治疗耐药常由药物靶标突变引起。另一种可能的逃避机制是通过激活旁路途径修复药物阻断的下游信号转导。在分子水平上阐明这些机制有助于开发下一代抑制剂，以及抑制剂联合用药，从而预防或延迟耐药。目前，科学家对第三种逃避机制有了更多的认识：肿瘤细胞可通过转变谱系获得耐药性，即从一种依赖药物靶标的细胞类型转变为另一种不依赖靶标的细胞类型。例如，EGFR突变型肺腺癌接受EGFR抑制剂治疗后作为小细胞癌复发。这种从上皮细胞到神经内分泌细胞的表型转变的能力常称为谱系可塑性（lineage plasticity）。像肺癌一样，一些去势治疗失败的前列腺癌患者可出现复发，其肿瘤细胞可出现神经内分泌肿瘤混合管腔和基底上皮细胞的特征。
部分癌症可通过谱系可塑性机制来逃避药物靶向治疗。通过这种机制，肿瘤细胞可获得不再依赖药物靶标的表型特征。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Ping Mu等人采用体外和体内人前列腺模型进行研究，结果发现，肿瘤可通过表型转变产生对抗雄激素药物恩杂鲁胺（Enzalutamide）耐药，即由雄激素受体（androgen receptor，AR）依赖性管腔上皮细胞转变为不依赖于AR的基底样细胞。研究人员发现，这种谱系可塑性是由TP53和RB1的功能性缺失引起的，并且由重编程转录因子SOX2表达上调所介导。恢复TP53和RB1的功能或抑制SOX2的表达可逆转这种谱系可塑性。
该研究认为，肿瘤抑制基因的突变可增加谱系可塑性，当接受抗雄激素药物治疗时，SOX2表达上调能促进TP53和RB1功能缺失，使肿瘤细胞谱系发生转变，从而产生耐药性。（作者：王敏骏)
参考文献：Science 2017;355: 84-88