模式识别受体和免疫紧张性
固有免疫系统的细胞是抗肿瘤免疫监视所必需的防御系统。这些细胞包括树突状细胞（dendritic cells，DC）、巨噬细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞。与无特定病原体（specefic pathogen free，SPF）小鼠相比，无菌小鼠固有免疫细胞功能降低。2012年，德国弗莱堡大学的Stephanie C. Ganal发表文章称：无菌小鼠的非黏膜NK细胞功能受损，单核吞噬细胞无法产生I型干扰素（type I interferons，IFN-I），易发生全身病毒感染；微生物定植后促进全身免疫应答。
越来越多的证据表明，微生物至少在一定程度上能调节免疫系统的紧张性。例如，先天免疫效应细胞表达的一系列特殊受体可感应微生物产物。模式识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRRs）识别微生物结构[病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）]及宿主固有的危险信号相关分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMPs）。已证实在1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）的非肥胖性糖尿病（nonobese diabetic，NOD）小鼠模型中，PRRs对于微生物调节的免疫应答非常重要。无菌条件可加速NOD小鼠的T1D表现，尤其是对髓样分化因子初次应答基因88（myeloid differentiation primaryresponse gene 88，MyD88）缺陷的小鼠。如果MyD88-/-小鼠定植多种肠道微生物，则能预防T1D的发生。Toll样受体2（Toll-like receptor 2，TLR2）缺失引起的T1D发生率降低可在无菌环境中发生逆转。该结果表明，TLR2介导了促糖尿病发生的信号。
TLR4在微生物调节抗肿瘤免疫应答中也发挥了作用。全身辐射引起共生微生物群从肠道迁移至肠系膜淋巴结，并引起血清中脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平升高，从而刺激了过继转移的肿瘤特异性的CD8+T细胞的肿瘤生长抑制作用。上述全身辐射疗法的肿瘤抑制作用可在肠道抗生素灭菌后消失。LPS应答的细胞最有可能是未成熟的DCs，DCs获得了激活过继转移T细胞的能力。因此，科学家推测，临床上用于改善过继细胞转移结局的骨髓抑制化疗方案或许引起了类似的免疫应答。
TLR5的已知配体只有鞭毛蛋白（flagellin），是鞭毛的主要结构蛋白，革兰氏阴性和阳性菌都能表达该蛋白。TLR5有害多态性的纯合子和杂合子在管腔乳腺癌患者中生存期减少，而在卵巢癌中生存期延长，因此TLR5信号通路与癌症之间的关系受到癌症类型的高度影响。这可能是由于IL-6在不同癌症中的应答作用不同（在卵巢癌中，IL-6介导免疫抑制作用，而乳腺癌中则并非如此），因为共生微生物群通过TLR5信号通路提高全身的IL-6水平。因此，在卵巢癌中，抑制TLR5信号能减少了因IL-6而聚集的髓源性抑制细胞，从而改善生存率。相反，在乳腺癌中，抑制TLR5增强了局部IL-17的产生，从而降低了生存率。
大多数PRRs可识别内源性（宿主源性）的DAMPs。在辅助化疗背景下，TLR3和TLR4的多态性对用乳腺癌结局的影响可归因于PRRs与DAMPs之间的相互作用，而非与微生物产物之间的相互作用。因此，PRRs发生功能缺失（loss-of-function）突变可能会影响肿瘤免疫监视，这不仅可通过影响对微生物PAMPs的应答过程，还可通过在内源性DAMPs的应答过程中发挥作用。也就是说，TLR5的内源性的DAMP尚未被确认，科学家推测，微生物组对其活性也起到重要作用。
总之，越来越多的证据表明，微生物群能将全身免疫力转变为不同的应答类型，并且很可能与抗肿瘤免疫监视或其抑制有关。然而，目前仍需确定是哪种PRRs（包括TLRs及其他受体）决定菌群正常/菌群失调状态与免疫紧张性之间的联系。
微生物毒素和代谢物的免疫效应
细菌产生的毒素或代谢物通过影响免疫监视而直接或间接作用于肿瘤。许多微生物毒素参与了肿瘤发生。例如，在胃癌中，幽梦螺旋杆菌产生了细胞毒素相关基因A蛋白（cytotoxin-associatedgeneA，CagA）和空泡毒素A（vacuolating cytotoxin A，VacA）。这类毒素蛋白导致了直接的细胞自主的致瘤效应。
从微生物组的长远效应来看，细菌代谢产物会影响免疫系统与癌细胞之间的相互作用。例如，脱氧胆酸（deoxycholic acid，DCA）是一种次级胆酸，并仅在肠道厌氧菌（梭菌属）中由初级胆酸的7α-脱羟基作用产生。DCA被认为是结肠肿瘤发生的辅致癌物，而且还参与肝癌的发生。DCA还与其他细菌产物（包括LPS）共同促进肝细胞癌发生。
短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）是肠道中微生物（尤其是梭菌属）发酵食源性多糖而产生的。SCFAs是结肠细胞的重要能量来源，并且还发挥信号分子的作用，调节肠道炎症和代谢。SCFAs（尤其是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）促进组蛋白H3K27乙酰化作用，并增加调节性T细胞（Regulatory T cells，Treg cells）特异性转录因子Foxp3基因的表达，因此增强了Treg细胞的功能。通过这一机制，某些微生物物种或可促进免疫耐受及在炎症性和过敏性疾病中起保护作用。虽然有人会凭直觉推测，微生物刺激Treg细胞应该会通过免疫抑制导致肿瘤发生，但数项研究表明，糖分解和丁酸产生抑制了结肠肿瘤发生。这其中矛盾的原因尚未被阐明。
值得注意的是，除SCFAs之外，其他微生物代谢物也会影响免疫应答。其他微生物代谢物（如高丝氨酸内酯、N-乙酰胞壁酸和N-乙酰葡糖胺）则具有明显的免疫抑制作用，但这些代谢物在肿瘤发生和肿瘤进展中的作用尚未被研究。
展望
虽然该领域（微生物组以多种方式影响抗肿瘤免疫监视）的研究证据越来越多，但仍不完整。推动以下推测的进展可能具有前景：①在病理条件下，肿瘤、病原体或自身特异性T细胞与微生物群源性序列之间可能存在交叉反应性；②“西方化”生活方式（高卡路里、高脂饮食、健康食物减少、过分清洁及久坐的生活方式）可影响微生物组，反过来微生物在会调节免疫炎症系统，微生物群的改变或介导（至少部分介导）该生活方式增加癌症风险；③使用益生元或益生菌来靶向干预肠道微生物组或能用于预防癌症，尤其是在人群中；④特定调控微生物组或可在临床上作为辅助治疗方案得到应用，以增加既有癌症疗法（化疗、放疗和免疫疗法）的疗效及减少副作用。当前的挑战是解析这些微生物介导的抗肿瘤作用的机制基础，并将其转化应用到临床上。
（作者：包丽霞)
参考文献：Cell 2016;165:276-287