前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤，并且是男性癌症相关死亡的主要原因。虽然前列腺癌可能治愈，但约20%的患者肿瘤会发生转移；即便采用局部手术或放疗，其他患者仍可能出现疾病进展。
1941年，Charles Huggins首次报道，晚期前列腺癌患者全身雄激素阻断可获得有益效果。 这一发现最终使得我们了解到，在前列腺癌中，阻断雄激素受体（androgen Receptor，AR）可能是一种有效的抗肿瘤策略。目前对转移性前列腺癌的初始治疗仍然是雄激素剥夺治疗的方法（androgen-deprivation Therapy，ADT），通过手术去势或用抗雄激素或促黄体生成激素释放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）激动剂或拮抗剂进行药物去势。虽然ADT能够使得病情缓解持续大约两到三年，但疾病还是不可避免地进展至CRPC，给治疗带来了巨大挑战。
高通量、全基因组表达谱分析技术（如二代测序技术和RNA干扰筛选）新的进展使我们对前列腺癌生物学有了更加深入的了解，因而能够识别依赖性和脆弱性（dependencies and vulnerabilities），并用于药物靶点。此外，像基于结构的设计这样的技术，使得我们能够发现并开发强效分子靶向药物。由于前列腺癌在患者内部与患者之间具有高度异质性，因此个性化治疗显得尤为重要，而这些技术方面的进展可能使个性化治疗得以实现。
本综述中，Timothy等人总结了目前用于识别CRPC靶点的不同基因组技术，审查了前列腺癌药物发现中最有前途的靶点，包括AR及突变型AR（多种晚期和耐药型肿瘤依赖AR及突变型AR生长和存活）。Timothy等人还强调了作为潜在靶点来源的信号通路，包括磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3‑kinase，PI3K）-AKT和WNT信号、DNA修复缺陷以及其他新的靶点。本文还讨论了CRPC治疗图景的演变，探讨了精准医学相关的问题。最后，Timothy等人设想了未来对CRPC患者的治疗，可能涉及更多使用循环生物标志物和现代临床试验设计。
基因组技术
在2010年，Taylor及其同事报道了一种综合的方法来明确前列腺癌的基因组和转录组图谱，涉及对200多种肿瘤的分析。他们采用阵列技术来测量拷贝数和基因表达，以及采用全外显子重测序来识别特定突变，从而绘制了前列腺癌的肿瘤基因组图谱。在这一过程中，研究者在138个评价的基因中识别了不同的基因组改变（genomic alterations）。例如，核受体共激活剂NCOA2在11%的肿瘤中被认为是致癌基因，跨膜蛋白酶丝氨酸2（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）-ERG基因融合与染色体3p14的缺失相关。结合表达数据和局灶性缺失模式，研究者发现叉头框蛋白P1（forkhead box protein P1，FOXP1）、RING1和YY1结合蛋白（RING1 and YY1 binding protein，RYBP）及SHQ1可能为协同肿瘤抑制因子。拷贝数数据的分析显示，上述改变在驱动前列腺癌中具有功能相关性。采用全基因组测序（whole-genome sequencing，WGS）的类似研究及近期基于外显子捕获的新一代测序（next-generation sequencing，NGS）技术进一步描绘了前列腺癌基因蓝图。此外，其他方法（包括RNA测序和代谢组学）也描述了CRPC的特征。
药物开发靶点
前列腺癌包含众多不同且明确的分子亚型，这些分子亚型具有不同的驱动和传递（driver and passenger）基因组改变。最近转移性CRPC基因组图景的研究已经证明，约90%的前列腺癌具有基因组畸变（aberrations），并且临床上可对其采取措施。采用化学基因组注释（chemo genomic annotation）及成药性评价（drug ability assessment），研究者发现CRPC与具有多种新的潜在靶点的成药网络相关。更好地理解这些关键分子的突变，将有助于将最有希望的靶点转化成疾病分子分层和临床相关的预测性生物标志物，从而确保正确的治疗分配。CRPC潜在治疗靶点参见表1。
治疗蓝图的演变
CRPC的治疗的趋势在不断演变。数项大型Ⅲ期试验现已证明CRPC患者的生存获益。例如，TAX327试验研究了紫杉烷化疗多西他赛的效果，COU-AA-301试验和COU-AA-302试验分别评价了CYP17抑制剂阿比特龙在多西他赛给药前和给药后的效果。AFFIRM147试验和PREVAIL148试验分别研究了新一代AR拮抗剂恩扎鲁胺（enzalutamide）在多西他赛给药前和给药后的效果，而TROPIC149试验评价了多西他赛用药后卡巴他赛（cabazitaxel）的效果。 ALSYMPCA150试验探索了基于镭223的放射性药物alpharadi在仅骨转移患者中的效果，IMPACT151试验研究了自体活性细胞免疫治疗sipuleucel-T的效果。这些治疗中的绝大多数都是在相对短的时间内同时开发出来的，并且已被美国食品药品管理局批准。此外，近期CHAARTED试验表明，与单独使用ADT相比，多西紫杉醇联合ADT用于激素敏感性肿瘤时，可改善癌症控制和总生存期。这些数据得到了STAMPEDE试验结果的支持，证明在该患者群中使用多西紫杉醇提高了存活率。
目前，迫切需要明确这些药物的最佳使用顺序以使患者获益最大化。理想上，使用顺序优化应在CRPC分子分型的基础上进行。然而，缺乏稳健的测量生存的替代指标及缺乏预测生物标志物使获得药物使用顺序的相关数据充满挑战。其他影响CRPC的治疗图景的重要因素包括肿瘤异质性和新方法在免疫肿瘤学中的潜在应用。
展望
在CRPC管理中存在一些激动人心的时刻，现已有一系列抗肿瘤药物可供使用。我们可从那些个性化治疗成功的肿瘤中学习一些经验。患者群体的分子分层显然是药物开发成功的关键。此外，确定肿瘤逃避潜在机制的策略对指导使用药物最佳顺序也非常重要。
结论
我们进入了前列腺癌医学快速变化和进步的时代。现代技术的进步也为我们提供了CRPC生物学的新见解。在过去几年中，数种有效的新药已经被批准，并且现在有多种新的试验用药品正处于评价中，也有一些新的靶点能够使CRPC患者进一步获益。
(作者：贺利军)
参考文献：Nature Reviews Drug Discovery 2016;15:699-718