两个独立的研究小组实现的技术成就，解决了一种类型的β淀粉样蛋白的分子结构。这种β淀粉样蛋白被认为在阿尔茨海默病中发挥主要作用。
短链β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）在脑组织中的聚集被认为导致了阿尔茨海默病。大部分Aβ聚集体称为原纤维，直径通常5nm～10nm，长度可达数微米。这一结构的细节很难明确，因为该原纤维的不溶性和非晶体性妨碍了其结构测定。现在，两个独立的研究小组（Colvin等发表在《美国化学会志》上；Wälti等发表在《美国国家科学院院刊》上）报道了该原纤维完整的分子结构，Aβ由42个氨基酸残基（Aβ42）构成，Aβ42被认为在阿尔茨海默病的大多数病例中发挥至关重要的作用。这些发现对于我们理解疾病、开发药物和诊断性造影剂具有广泛的意义。
新的Aβ42原纤维结构主要来自固体核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）数据。顾名思义，固体NMR针对的样品是非液体或非溶液。像液体NMR技术一样，固体NMR提供有关分子结构、分子运动等有价值的信息，并且不需要具有溶解性或结晶性。固体NMR应用于蛋白质或肽的聚集体，是一个快速增长的研究领域，淀粉样原纤维就是其主要目标之一。仅从方法学角度而言，这一新结构代表了重大成就。
淀粉样原纤维的结构研究面临的主要问题之一就是，这些聚集体通常是多态性的。这些聚集体可采用几种不同的分子结构，这常常取决于原纤维生长条件的微妙变化。这种多态性，加上Aβ42大约一半的氨基酸是疏水性的，使得难以制备固体NMR所需的毫克级、结构均一的Aβ42原纤维样品。
为了克服这一问题，Colvin和Wälti等使Aβ42原纤维在不同的pH值、温度、离子强度下的水溶液中生长，以优化结构均一性。Wälti还采用了既往开发的用来制备40个残基版本蛋白（Aβ40）的原纤维的一种方法，即原纤维经连续数轮生长（每次都以前次为晶种），从初始多晶型混合物纯化为单一优势结构。虽然样品制备条件有差异，但两个研究小组测定的Aβ42原纤维结构几乎相同。因此看来，Aβ42结构是热力学稳定的，并可在一定条件范围内有效形成。
那么Aβ42原纤维的结构是怎样的呢？两研究小组发现他们的Aβ42分子采取一种大致S形的构象（包含通过弯曲结构连接的短β链片段）。分子在纤维的生长方向直接堆叠在彼此的顶部，形成平行交叉β亚基互相对齐堆叠层，邻近分子β链沿着长的生长轴通过氢键连接。每个原纤维包含两个这样的亚基，沿着生长轴双重对称排列（图1a）。
Colvin和Wälti等测定的交叉β-亚基结构与一项既往研究结果非常一致。不过，这项早期工作并未显示亚基是如何相互作用，从而产生双重对称结构，也未明确定义氨基酸残基34-36的构象。这三项独立研究采用不同的样品标记策略、不同的固体NMR测量方法组合、不同分子建模方法，得到了总体一致的结果，这使得这些结果高度可靠。
在健康人大脑中Aβ40多于Aβ42，但疏水性较低，所以不容易聚集。固体NMR显示，像Aβ42一样，Aβ40包含相互对齐、平行交叉β-亚基，呈双重或三重对称排列。但在Aβ42和Aβ40原纤维中，分子构象的很多细节及分子内和分子间相互作用是完全不同的（图1b）。似乎这些结构差异，特别是涉及残基41和残基42的相互作用（不存在于Aβ40），可能使得Aβ40不可能形成类似于新测定的Aβ42结构的稳定原纤维。
此外，两者结构的比较揭示，Aβ羧基末端暴露在Aβ42原纤维的表面，但Aβ40则包埋在核心。表面组成和结构的差异可能影响Aβ40和Aβ42原纤维的神经毒性，可表现出与神经细胞膜、膜结合受体蛋白或脑血管不同的相互作用，不同的炎症刺激能力，抗体识别上的不同特性。既往观察到Aβ42原纤维碎片不能被Aβ40分子延伸，即不能进行交叉成核（cross-seeding）；这些结构特性为这一观察结果提供一个可能的解释。不能进行交叉成核可能影响Aβ40和Aβ42原纤维在阿尔茨海默病脑组织中是如何蔓延扩散的，决定两者是各自独立还是一致行动。
固体NMR研究所揭示的特定结构特征可使得设计化合物成为可能，该化合物可抑制原纤维形成或紧密结合原纤维，并且可以区分Aβ40和Aβ42。这些化合物具有潜在预防或治疗阿尔茨海默病的能力，或用于诊断成像和探索这两种肽在疾病中作用的研究。
两研究小组都制备了Aβ42原纤维用于体外实验。是相同的结构在人脑组织中自然生长，还是其他Aβ42原纤维多形体也会生长？Wälti等发现，他们的原纤维结合于识别大脑组织Aβ的同一组抗体，为其生物医学相关性提供了证据。脑组织源性Aβ42的固体NMR测量结果，以及此前报道Aβ40原纤维，或许是未来研究的合理方向。
(作者：刘建朝)
参考文献：Nature 2016;537:492-493