广 泛而深入的肿瘤基因组测序给肿瘤异质性做了新的注解，并为由不同克隆而来的转移瘤的演变提供了重要的启示。与感染性疾病类似，肿瘤的演变可能受到治疗给予 的选择压力的影响。美国麻省总医院癌症中心的Dejan Juric等近期在《自然》杂志上发表了他们的研究成果，研究了一位携带PIK3CA(即PI(3)Kα)激活突变的60岁转移性乳腺癌患者的肿瘤基因组演变情况。

PI(3)K途径对细胞生长、增殖、存活和代谢至关重要，PI(3)K家族可以分成三大类，I类与人类肿瘤的关系最为密切。

该患者接受PI(3)Kα抑 制剂BYL719治疗，取得了持久的临床反应，但最终对该药产生了抗性，随后很快就病逝了。研究人员迅速开展了尸检，从14个肿瘤转移部位采取了样本并进 行了测序。与治疗前相比，所有转移病灶都少了一个拷贝的磷酸酶及张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）基因，变得对BYL719耐药的这些病灶还出现了其他的PTEN基因改变，最终导致PTEN表达缺失。

研究人员随后又对其他6位同样接受BYL719治疗的患者进行了研究。其中有一位患者在治疗过程中出现了获得性PTEN双等位基因缺失，而另两位患者最初原发肿瘤中所出现的PIK3CA突变随着治疗的推进都没有再被检测到。

为了从功能上 探究这些发现的意义，研究人员在一些临床前模型（本身对BYL719敏感的细胞系和来自第一个病例的PTEN缺失异种移植瘤）中观察了PTEN敲除所带来 的影响，发现这会导致对BYL719的抗药性，然而同时应用PI(3)K p110β拮抗剂则可以逆转这种耐药表型。

研究人员推断，各转移病灶有着不同的PTEN基因改变，它们的平行进化最终导致PTEN缺失表型，使得对PI(3)Kα抑制剂耐药。（作者：刘荣军)

参考文献：Nature 2015;518:240-244