2015年2月《科学•转化医学》杂志上的一篇研究报道，葡萄糖和线粒体代谢抑制剂——2- 脱氧-D-葡萄糖 (2-deoxy-d-glucose，2DG)和二甲双胍（metformin，Met）可定向调控与系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）相关的功能失调的自身反应性T细胞，改善疾病相关自身免疫损伤。2DG是己糖激酶的竞争性抑制剂，Met则对主导氧 化磷酸化的线粒体电子传递链（electron transport chain，ETC）上的线粒体复合物I有抑制作用。

统计显示，每1500名成年人中就有一人遭受着SLE的折磨。尽管从病原学的角度讲有些方面仍不清楚，但遗传与环境因素是导致自身免疫性疾病发生和发展的 原因这一点是确定的。自身免疫性疾病的特征是自身抗体的产生（例如：抗双链DNA抗体），许多疾病的临床症状是由抗原-抗体复合物形成所引起的，这些复合 物沉积在组织，诱导了炎症的发生。

随着科技的发展和整体医疗水 平的提高，尽管在患者存活率和生活质量改善方面取得了一定的进步，但目前控制SLE病情的药物主要是免疫抑制剂，如波尼松、羟氯喹和硫唑嘌呤。而长期使用 类固醇或其他类型的免疫抑制剂都会引起严重的不良后果，包括感染风险增加，实际上滥用免疫抑制剂引发的感染是造成SLE患者死亡的主要原因之一。

由于新陈代谢被发现是导致癌症、代谢综合征和炎症性疾病的重要因素，近来新陈代谢又重新引起了人们的关注。其中两条主要的代谢途径——糖 酵解和氧化磷酸化成为研究的重点。糖酵解在细胞中可以将葡萄糖转化为丙酮酸，后者既能够以乳酸的形式从细胞中排泄出去，也可以进入线粒体。糖酵解过程产生 两个三磷酸腺苷（ATPs），该途径生成的中间体也可以为生物大分子合成提供稳定的原料来源。丙酮酸和脂肪酸通过转化为乙酰辅酶A进入三羧酸循环 （Kreb’s cycle）。三羧酸循环产生的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide reduced，NADH) 和还原型黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide reduced，FADH2)随后通过氧化磷酸化作用可以产生30个ATPs，同时，三羧酸循环产生的中间体则被作为合成含碳大分子的前体。线粒体代谢的 一个副产物是作为细胞信号分子的活性氧（reactive oxygen species，ROS）。由此可见，细胞代谢不仅是一个能量产生和生物合成的过程，其对细胞增殖、分裂等生物过程所涉及的信号通路也具有重要的调控作 用。因此，细胞新陈代谢具有三个截然不同的功能：提供生物能量、进行生物合成和信号传导。

最近已有研究表明，不同的免疫细胞表现出完全不同的代谢特征，干预细胞的新陈代谢可以在一定程度上改变细胞的生物学特征。特别是在CD4+T 细胞内，线粒体和糖酵解的生物合成功能以及线粒体的活性氧信号是T细胞激活所必需的。Yin等研究了两个临床获批的药物是否可以通过改变细胞代谢通路来抑 制具有高度代谢活性的自体反应性T细胞，这些T细胞是引起狼疮病理生理表现的关键。试验中用到的两个药物是2DG和Met，两者分别是葡萄糖代谢和线粒体 代谢的抑制剂。

从SLE小鼠模型分离得到的CD4+T细胞在体外试验中表现出了糖酵解和氧化磷酸化活性的增加。研究人员据此推测，如果同时用2DG和Met来阻断这两条通路，将会选择性地抑制糖酵解和氧化磷酸化作用增强了的功能异常T细胞。

结果的确显示，Met联合2DG治疗可以显著降低SLE模型小鼠肾脏病理损伤 和自身抗体滴度。两药联合治疗对野生型小鼠T细胞的代谢没有影响，而从SLE模型小鼠分离得到的T细胞经Met+2DG联合治疗后，其代谢可以恢复到野生 型水平。尤为重要的是，经Met+2DG联合治疗的野生型小鼠保留了在免疫应答过程中产生抗体的能力。临床SLE患者体内分离出的T细胞也表现为糖酵解和 氧化磷酸化增强，体外用Met+2DG干预的结果与模型小鼠的体外实验结果类似。

乍一看，似乎令人吃惊，干涉两个主要的生物能量和生物合成代谢途径竟然没有导致正常组织发生严重中毒现象。然而，靶向叶酸代谢和DNA合成的药物（如甲氨蝶呤——用于治疗关节受累的SLE患者）在临床上的成功说明，靶向代谢通路的药物存在一个治疗窗——既能起到治疗作用，又不会带来难以耐受的毒性的治疗浓度范围。

事实上，2DG也曾作为抗癌药进行过临床研究，在低剂量时它的效果有限但患者 耐受性好，而当它达到抑制癌细胞葡萄糖代谢的剂量时就会引起毒性反应。需要特别指出的是，抑制癌细胞的代谢和抑制过度活跃的T细胞的代谢之间有很大的不 同。癌症治疗的目标是完全根除癌细胞，而SLE的治疗目标是减少异常自体反应性T细胞的扩增和过度激活，促使其降至正常水平。这样一来，耐受剂量的2DG 就有可能对SLE起到治疗效果。另一个靶向T细胞葡萄糖代谢的方法是针对细胞表面的葡萄糖转运蛋白1 (glucose transport 1，GLUT1)抑制葡萄糖的转运，因为该蛋白是CD4+T激活和发挥效应T细胞功能所必须的主要葡萄糖转运体。

流行病学和实验室研究表明，Met能够在一定程度上延缓癌症的发展进程。 Met广泛用于治疗2型糖尿病患者的高血糖，其长期的安全用药史推动了将其用于癌症的临床研究。对荷瘤小鼠（异种移植人类的癌细胞）的研究发现，Met阻 止人类癌细胞继续发展的机理是抑制线粒体复合物I。表达酵母NDI1蛋白（线粒体复合物I的类似物，不被Met所抑制）的人类癌细胞不受Met抗肿瘤作用 的影响。除抗肿瘤所用外，小鼠实验表明Met还可以带来类似热量限制的益处，比如胰岛素敏感度的增加、胆固醇水平的降低、健康的改善和寿命的延长。Met 也可以用于治疗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)感染，这可能是通过减少单核细胞中Mtb的生长来实现的。Met之所以这么安全，一部分原因是由于大多数组织这种药物 都不能进入。Met分别通过有机阳离子转运蛋白(organic cation transporters，OCT)1、2以及较强的线粒体膜电位转运入细胞和线粒体。肝脏是OCT含量较高的器官之一，该特性有助于Met的转运，从而 抑制了肝脏内的糖异生。很可能狼疮相关T细胞表达了大量的OCT蛋白，并且线粒体膜电位比正常T细胞强，由此导致Met被选择性地转入了引起狼疮的功能异 常CD4+辅助性T细胞。

尽管新的研究结果为SLE治疗带来了希望，但仍有许多悬而未决的问题。特别是 Met+2DG联合用药对免疫系统其他方面的影响还并不清楚，例如对先天性免疫的影响。此外，Met在干预细胞代谢方面的作用机理还存在争议。Met还可 以通过其他靶点发挥其生物学效应，包括线粒体丙三醇3-磷酸脱氢酶的抑制作用。相关研究或可帮助我们进一步理解Met的免疫调节作用，并为临床治疗提供更 多靶点。还有一点值得注意，人类T细胞表达OCT1 和 OCT2的差异为何会直接影响其疗效，目前尚不清楚。最终还需要随机临床试验的结果来回答这些问题。尽管如此，Yin等人的研究还是提供了足够令人信服的 证据，Met+2DG联合用药有望成为SLE的有效治疗手段。

（作者：董环文、刘荣军)

参考文献：Science Translational Medicine 2015;7:274fs5