作为一个临床遗传学家，Paul James习惯与他的病人讨论一些最为微妙的问题。但在2010年初，他遇到了一次特别尴尬的关于性别的谈话。

一位46岁的孕妇来到他在澳 大利亚皇家墨尔本医院的诊所，听取羊膜穿刺检查胎儿染色体是否异常的结果。宝宝很好，但后续的测试中发现了有关母亲的惊人信息。她的身体由来自两个个体的 细胞组成，这些细胞可能源自在母亲子宫中已合并的双胚。一组细胞携带两个X染色体，即通常是女人；另一组携带一个X染色体和一个Y染色体。在45岁怀上第 三个孩子时，她第一次得知她身体的很大一部分是男性染色体。James说：“对于一个刚刚进行羊膜穿刺的人来说，这简直就是科幻故事。”

性别的问题可能远不是人们一 开始认识到的那么简单。根据简单的规则，Y染色体的存在与否是最重要的：有它，是男性，没它，则是女性。但是医生早就知道，有一些人并不能被如此简单地分 类。因为这些人的染色体显示的是一种性别，但他们的生殖腺（卵巢或睾丸）或性解剖结果显示为另一种性别。这些患者有一个专业名称：性别发育异常 （disorders of sex development，DSD），即染色体、性腺、外生殖器的表现不一致。这些患者的父母时常要面对应按照哪种性别抚养孩子的尴尬困境。一些研究人员 称：在100个人中，起码有一个人存在某种形式的DSD。

从遗传学的角度考虑，两性之 间的界限更加模糊。科学家发现，许多基因参与了DSD的形成，并揭示了这些基因的改变对一个人的解剖学或生理学性别潜移默化的影响。更重要的是，DNA测 序和细胞生物学的新技术揭示，几乎每个人都在不同程度上由遗传来源不同的细胞拼凑而成，其中一些细胞与身体其他部分的细胞性别不匹配。一些研究甚至表明， 每个细胞的性别都可以通过复杂的分子相互作用网络来驱动其行为。“我认为，在男性或女性之间有更大的多样性，并有一定的重叠区域，这些人不能简单地用两性 结构来定义。” 伦敦大学学院儿童健康研究所的性发育和内分泌研究专家John Achermann如是说。

这些发现与一个性别仍然以两性定义的世界显然不相符。几乎没有法律系统允许生物性别模糊不清。出生证明上是男性或女性可以严重影响一个人的合法权益和社会地位。

“两性分法的主要问题是：现实存在着中间情况，这就要求我们弄清楚区分男性和女性的精确界线在哪里，”加州大学洛杉矶分校研究生物性别差异的专家亚瑟如是说，“这是一个非常困难的问题，因为定义性别有很多方法。”

性别的起源

男性和女性在生理学上有着明 显的不同，但在生命发育早期，性别并不明显。人类胚胎在发育5周时，具有形成两种解剖学性别的可能。在肾脏边上有两个被称为“生殖嵴”的隆起，其中一个可 以形成子宫和输卵管，另外一个可以发育成睾丸和输精管。在第6周时，性腺发育成为卵巢或睾丸。如果睾丸发育，将分泌睾酮，支持男性生殖器的发育，同时分泌 使子宫和输卵管萎缩的激素。如果卵巢发育，将分泌雌激素，维持女性生殖器的发育。性激素也能促进外生殖器的发育，它们在青春期会再次发挥作用，启动青春期 第二性征，如乳房或胡须的形成。

上述过程发生任何异常都会对性别产生显著影响。基因突变会导致性腺发育异常，使得XY染色体的人出现典型的女性特征，反之，激素信号异常也能让XX染色体的人发育出男性特征。

过去，科学家认为女性发育是默认程序，而男性发育需要Y染色体上特定基因的主动调控。1990年，研究人员发现决定性别的基因是SRY，是这种基因决定了性腺从卵巢向睾丸发育的转换。例如，XX的个体携带含有SRY基因的Y染色体片段即可发育成男性。

2000 年，科学家发现了促进卵巢发育的基因WNT4，女性为默认发育性别的观点被推翻。如果XY个体额外携带该基因拷贝，便能发育出非典型生殖器和性腺，以及及 子宫和输卵管。2011年，研究人员发现了另一个决定卵巢发育的基因RSPO1，如果该基因无法正常工作，则会导致XX个体发育出一个两性性腺——一种兼有卵巢和睾丸发育的性腺。

这 些发现使得性别发育的问题变得复杂起来。性别是两组对立基因网络相互竞争的结果。网络中的基因（如WNT4）数量或活性发生变化可以使看起来应该由染色体 所表现出的性别天平发生偏向或偏离。“在某种程度上，我们看待性别的方式已经发生变化；它是一种平衡，”加州大学洛杉矶分校性别生物中心的主任医师 Eric Vilain说，“性别的问题更多的是一种系统生物学世界观。”

性别之争

一 些科学家认为，这种平衡在发育结束后很长时间里都还可以转换。小鼠研究表明，在整个生命周期里性腺都会在雄性和雌性之间摇摆，其性别需要定期维护。 2009年，研究人员报道称，关闭成年雌性小鼠的卵巢基因Foxl2，可以使卵子转化为支持精子发育的睾丸支持细胞。两年后，另一组研究者发现了相反的情 况，关闭Dmrt1基因可以将成人睾丸细胞转变成卵巢细胞。“这非常让人震惊，因为这是在出生之后发生的。”墨尔本医学研究所的遗传学家Vincent Harley说。

性腺不是性别多样性的唯一来 源。一些DSD是性腺和其他腺体激素信号异常造成的。例如，当一个人的细胞对男性性激素无反应时，会发生全型雄激素不敏感综合征（CAIS），原因通常是 激素受体不工作了。CAIS患者拥有Y染色体和内部睾丸，但外在生殖器是女性的，并在青春期发育成女性。

上述情况是符合DSD医学定 义的，即一个人的解剖学性别与染色体或性腺表现出的性别不一致。DSD是罕见的,发生率为1/4500。目前，一些研究人员认为应扩大DSD的定义，包括 外形特征的微小变化，如轻度尿道下裂，即一个男人的尿道口在他的阴茎下面而不是在顶端。Vilain称：如果使用最宽泛的定义，在100个人中，就有1个 人有某种形式的DSD。

除此之外，可能还会有更多的变化。自20世纪90年代以来，研究人员已经发现超过25个与DSD相关的基因。在过去的几年中，新一代DNA测序技术发现，这些基因中的多数改变对个体只有轻微的影响，而不是导致DSD。Vilain称：“从生物学上讲，性别是一个范围。”

例如，一种称为先天性肾上腺 皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）的DSD，会使身体产生过量的雄性激素；患有该症的XX个体生来会出现性器官不明确（增大的阴蒂和类似阴囊的融合阴 唇）。该症的发生通常是因为严重缺乏21-羟化酶引起的。这种酶少量缺乏，女性就会发育成非典型CAH，发生率为1/1000；她们可能有着像男性一样的 面孔和体毛，月经不规律或无法生育，或者她们可能根本没有明显症状。NR5A1是目前另一个吸引研究人员的基因，因为NR5A1的变异会造成广泛的影响， 从未发育完全的性腺到男性轻度尿道下裂和女性过早绝经。

很多人从没有发现他们的症状，除非他们寻求治疗不孕或其他疾病时才会被发现。例如，去年有外科医生报告，他们在一个男人的疝气手术中发现他有一个子宫。该男子已经70岁了，是4个孩子的父亲。

细胞性别

DSD研究表明，性别并不是简单的两性。当科学家放大来看个体细胞时，事情变得更加复杂。常规假设——每 个细胞都含有一组相同的基因是不正确的。有些人有嵌合现象：他们由一个受精卵发育而来，但是由不同基因构成的细胞组成。这可能是在胚胎发育早期，细胞分裂 时性染色体不是平均分配到每个细胞造成的。例如，一个从XY发育而来的胚胎中，一部分细胞可能会失去Y染色体。如果大部分细胞最终是XY型，结果是发育成 一个典型的男性身体，但是如果大多数细胞是X，结果则是发育成一个患有特纳氏综合征的女性，即往往身高较矮和卵巢发育不完全。这种嵌合现象很罕见，发生率 约为1/15000。

性染色体嵌合的影响既可能很小，也可能很大。已记录的几个案例，如：XXY胚胎发育成为两种细胞的混合体，一种有两个X染色体，另一种有两个X和一个Y，在发育早期两种细胞分离，形成不同性别的同卵双胞胎。

还有一种方式，即一个人可以由不同染色体性别的细胞组成。James的病人就是一个嵌合体：该患者从两个受精卵的混合体发育而来，这通常是由于子宫中的双胚胎合并造成的。这种导致DSD的嵌合现象极为罕见，约占所有DSD病例的1%。

然而，人们现在了解到，另一种形式的嵌合现象——微 嵌合体则是普遍存在的。它发生于胚胎干细胞通过胎盘进入母体时，反之亦然。这种现象最早发现于20世纪70年代，但是二十多年后，当研究人员研究这些交叉 细胞的存活时间时，有了更惊人的发现。因为这些细胞是外来的组织体，理论上会受到身体的排斥。但是1996年的一项研究记录表明，女性在生育27年后，血 液中仍然存在来自胎儿的细胞；另一项研究发现，来自母体的细胞在儿童到成年人身上都能存在。这类研究进一步模糊了性别差异，因为这意味着男性通常携带来自 他们母亲的细胞，已怀男性胎儿的妇女则可以携带少量男性细胞。

在许多组织中都发现了微嵌合 细胞。例如，2012年，西雅图华盛顿大学的免疫学家Lee Nelson和她的团队在女性尸体的大脑样本中发现了XY细胞。已知携带男性DNA的年龄最大的女性是94岁。其他研究表明，这些外来细胞并不是闲置的； 它们融入新的环境，获得了专门功能，包括（至少在老鼠中）大脑中的神经元形成。但是尚不清楚女性中的男性细胞、或男性中的女性细胞如何影响组织的健康或特 征，例如，它是否会使组织更容易生病。“我认为这是个很好的问题，”Nelson称，“而且这个问题基本上是完全未知的。”依据人的行为，共识是少量男性 微嵌合脑细胞似乎不太可能对女性有重大影响。

现在，科学家发现XX和XY细胞表现不同，并发现这种不同可以独立于性激素的作用。“说实话，这确实令人惊讶，我们能够看到性染色体有多大的影响。” Arnold说。他和他的同事已经证明，在小鼠体内注射X染色体可影响其代谢，并发现XX和XY细胞在分子水平上表现不同，例如具有不同的代谢应激反应。Arnold称，下一个挑战是阐明其机制。他的团队正在研究一些X染色体基因，目前已知这些基因在女性中比在男性中更活跃。“我认为有比我们所知道的更多的性别差异。”Arnold说。

超越两性

生物学家们可能已经建立了一 个更微妙的性观念，但目前社会还没有赶上。半个多世纪以来，女同性恋、男同性恋、双性恋和变性人团体的行动已经软化了社会对性取向和性别的态度。现在很多 国家也已经适应男性和女性在选择外表、事业和性伴侣方面超越传统社会的界限。但是，当涉及到性别，还是有强烈的社会压力要求符合两性模型。

这 种压力意味着有明显DSD的人通常要进行手术使他们的生殖器“正常化”。这样的手术是有争议的，因为它通常是在婴儿期做的，婴儿太小还无法同意手术，此外 手术时选择的性别有与孩子的最终性别认同（即他们认为自己是哪种性别）相背离的风险。因此，一些双性人团体倡导医生和家长至少应该等孩子大到能够表达他们 的性别认同——这通常要在三岁左右，或是大到足以决定他们是否想要任何手术的时候再做决定。

2013年5月，在美国南卡 罗来纳州，一个由MC养父母起诉的官司使得这个问题成了关注焦点。MC出生时即患有卵睾性DSD，生殖器不明确，同时拥有卵巢和睾丸组织的性腺。MC16 个月大时，医生进行手术，切除了其男性生殖腺。但是现在MC已经8岁了，仍然朝着男性特征发育。因为手术时间发生在其在孤儿院的时候，所以该诉讼称，这不 仅是手术医疗事故，还违背了宪法赋予他的身体权和生育权。上个月，法院判决制止了这一联邦案进入审判，但是州案还在继续。

“这对具有双性特征的人来说，可能是一个非常重要的决定。” 加利福尼亚州圣 地亚哥托马斯杰佛逊法学院的性问题法律专家Julie Greenberg 如是说。这一诉讼将鼓励美国医生不要对患有DSD的婴幼儿进行手术，这一年龄段还存在是否有必要手术的问题。拉斯维加斯内华达大学的社会学家 Georgiann Davis也是一位CAIS患者，他认为：这可以增加医生对于“双性人所被迫承受的情感和身体的斗争”的理解，因为医生想“帮助”他们适应。医生和科学家 对这样的担忧都有同感，但MC的官司也使一些人感到不安——因为他们知道，关于性别生物学，还有很多需要了解。他们认为，通过法律规定来改变医疗实践并不理想，希望能收集更多的数据（如生活质量和性功能的数据）来帮助制定出对DSD患者最好的方案。这也是研究人员正在着手做的工作。

DSD诊断曾经依赖于荷尔蒙 检测、外形检查和影像学检查，后续是进行一系列的检查，每次检测一个基因。现在，基因技术取得了进步，可以一次分析多个基因，这使得遗传诊断变得简单，同 时有助于减少家庭压力。例如，Vilain使用全外显子组测序，该方法可以对患有DSD的XY携带者进行蛋白质编码区的全基因组测序。去年，他的研究小组 发现，对于遗传原因不明的研究参与者，外显子组测序可以提供35%的可信诊断。

Vilain、harley 和Achermann称：对于生殖器手术，医生的态度正变得越来越谨慎。DSD患儿将由多学科团队一起治疗，目的是更好地管理和支持每一个人和他们的家 庭，但是即使不进行手术，通常还是会涉及将孩子按照男性或女性来养育的问题。Vilain称：科学家和双性人团体一致认为，很难按照外表不存在的性别来养 育孩子（it might be difficult for children to be raised in a gender that just does not exist out there）。在大多数国家，法律上只有男性或女性。

然而，如果生物学家不断表明 性别不单单是两性，而是一个范围，社会和国家将不得不面对这种结果，并决定在哪里和如何画线。许多变性和双性人梦想一个与性或性别无关的世界。尽管一些国 家的政府正朝着这个方向努力，Greenberg仍然对实现这一梦想的前景持悲观态度，至少在美国如此。“我想，摆脱性别标记或者允许第三种不确定的性别 标记是很困难的。”

如果法律规定，一个人只能是 男性或女性，那是否应该通过外形特征、荷尔蒙、细胞或者染色体来决定？如果以上这些特征发生冲突的话，该怎么做？“我的感觉是，既然没有一个生物学参数可 以取代其他参数，那么，性别认同似乎是最合理的参数。”Vilain说。换句话说，如果你想知道一个人是男性还是女性，最好的办法是直接问。

（作者：吴浩翔、高石）

参考文献：Nature 2015;518:288-291