外周组织脂质的累积会促使肥胖相关 并发症的发生，脂质在肝脏的累积就是个很好的例子。预防肥胖相关疾病的发生可以采用提高脂肪氧化这一治疗策略，如此便能预防过多脂质的累积，还能减轻体 重。然而，目前还没有一种可靠的药物能够安全地这么做。棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）作为控制肥胖的一个候选靶组织有着巨大的潜力。它的主要作用是在寒冷时通过产热来保护机体，在这一过程中它需要快速地氧化脂肪和葡 萄糖。尽管以前人们已经认识到这种脂肪组织对小鼠和人类婴儿有重要的生理作用，但直到最近，科学家们才发现它也存在于成人体内，并且在面对寒冷时也有功 能。

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）在 六十多年前最初被发现于外周循环系统，具有收缩血管的作用，尽管如此，它最为人熟知的作用却是其对情绪、睡眠、行为和食欲的调节作用。脑内的5-HT有抑 制食欲、增加交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）对BAT刺激的作用，因而在能量平衡中扮演着重要角色。在外周组织，5-HT主要由胃肠道的肠嗜铬细胞产生，调节肠蠕动。5-HT 是色氨酸在色氨酸羟化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）的作用下合成的。TPH有两种同工酶：TPH1主要表达于外周；TPH2则在中枢神经系统表达。在近期的《自然•医学》 杂志上，加拿大麦克马斯特大学的Justin D Crane等报道了他们的发现——在 高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，无论用药物还是通过基因手段抑制外周5-HT的合成，都可以提高小鼠的BAT能量消耗。这项研究的数据提供了强有力的证据，证 实这种抑制能够对抗肥胖、非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）及胰岛素抵抗。

Crane等首次发现，在饲喂标准饮食的条件下，因缺乏TPH1编码基因（Tph1-/-） 而循环系统5-HT水平大幅降低的小鼠，其表型与野生型小鼠并无二致。但当饲喂高脂饮食（high-fat diet，HFD）时，野生型小鼠开始变得肥胖、出现了胰岛素抵抗、发生了脂肪肝，所有这些都强烈预示着2型糖尿病的发生，无论对小鼠还是人类而言都是如 此。相反，同样在HFD下，缺乏Tph1的小鼠却没有出现这些表现，而且相较于野生型小鼠，Tph1-/-小鼠的炎症水平降低、白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）的巨噬细胞浸润也减少。

这项研究发现，尽管Tph1-/-
小鼠和野生型小鼠总体的食物摄入和体力活动都没有任何不同，但Tph1-/-小 鼠比野生型小鼠每天消耗的能量却增加了。在基础状态下用正电子发射计算机断层成像（positron emission tomography–computerized tomography，PET-CT）进行扫描发现，尽管两种小鼠间葡萄糖的摄取在心脏、骨骼肌和肝脏并无不同，而BAT对葡萄糖的摄取在两种小鼠间却有 明显区别——Tph1-/-
小鼠几乎是野生型小鼠的2倍。

对于所观察到的5-HT在BAT调节中的作用，Crane等从两个方面提供了支持证据。首先，他们通过给Tph1-/-小鼠使用5-HT缓释制剂部分恢复了小鼠的5-HT水平。这并没有使HFD饲喂下的Tph1-/-小鼠改变体重，然而用药小鼠附睾的WAT水平却比安慰剂组小鼠更高。而且，与安慰剂组Tph1-/-小鼠相比，5-HT组Tph1-/-小鼠的糖耐量和胰岛素敏感性都降低，此外，这些小鼠热量的产生也减少。

另 一方面，他们给HFD鼠腹腔注射了TPH1抑制剂（LP533401），以降低小鼠外周5-HT水平，结果证实，这些小鼠与未经治HFD鼠相比，不但体重 的增加和脂质的累积都减轻，而且胰岛素敏感性比未经治鼠增加。LP533401带来的这种效果是由BAT对葡萄糖的摄取增加以及对氧的消耗增加所引起的， 类似于在Tph1-/-小鼠所观察到的能量消耗增加。研究人员还发现，HFD鼠在LP533401的治疗下，白色脂肪中出现了第三类脂肪——米 色脂肪细胞。米色脂肪细胞是存在于WAT中的一种脂肪细胞中间形式，能够发展出棕色脂肪细胞的特征。由于成人BAT被认为主要是米色脂肪，降低5-HT能 够导致白色脂肪“米色化”这一发现必将在不久的未来给人类带来重大影响。然而，尽管报道称LP533401对脑部的5-HT没有影响，但如果能够证实这种 药物对Tph1缺陷小鼠也没有作用的话，就可以更强有力地证明它的作用仅限于外周组织。

BAT能量消耗增加的主要生理原因是冷暴露时交感神经系统的信号增强。研究的确已显示，用拟交感神经药物可能会增加人类BAT的活性。Crane等的这项研究并未在Tph1-/-小鼠的BAT中观察到交感神经冲动的增加，但同样是应用靶向β肾上腺素能受体的拟交感兴奋剂，Tph1-/-小鼠的BAT就比野生型小鼠氧消耗更多、产热更高。此外，在应用5-HT的情况下，BAT细胞对非选择性肾上腺素能受体激动剂异丙基肾上腺素的应答被削弱。这些试验结果都昭示出这样一个事实：5-HT会降低BAT对交感信号的敏感性。

为了证明降低外周5-HT所 带来的这些效果是由于BAT活性得到了直接改变，Crane等又用缺乏解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，Ucp1）的小鼠开展了一项实验。Ucp1是发现于BAT线粒体上的一种蛋白，其作用是使呼吸链不能正常产生ATP，导致底物快速氧化、热量大量生 成。在30℃的环境下，Crane等用LP533401抑制小鼠的Tph1，发现LP533401降低体脂含量、抵抗NAFLD、以及增加BAT能量消耗 的作用必须依赖于Ucp1才能发挥。

这项新研究所提供的证据充分 证明，外周5-HT降低使得BAT细胞对交感神经系统高度敏感，能量消耗增加。弄明白这一过程是如何发生的对将来发展出靶向BAT细胞的疗法至关重要。外 周5-HT作为一种治疗肥胖的靶点，其潜力有多大仍需继续探索，特别是在目前还没有证据证实这一机制在人体也适用的情况下。此前的人体试验显示，Tph1 基因多态性与精神分裂症有关，提示抑制TPH1可能会对大脑有影响。事实上，5-HT作用于大脑和外周组织对体重所产生的影响是截然不同的。在Crane 等开展的这项研究中显示，针对外周组织降低5-HT可以作为肥胖治疗的一个策略，然而，多个作用于中枢系统的5-HT受体激动剂目前已作为抑制食欲的药物 进入了2期临床试验。因此，针对5-HT的治疗是否能够特异性地仅作用于BAT还是个问题。但不管怎么说，正如Crane等所指出的那样，5-HT是在小 鼠身上发现的第一个受肥胖影响、降低BAT活性的内源性分子。

所有这些发现为将来抗肥胖策略的发展指明了一条新的道路——激活BAT，从而促进脂肪和葡萄糖的氧化。

（作者：白蕊、高石)

参考文献：Nature Medicine 2015;21:114-116