目 前对人体内微生物组的探索使得肠道与大脑之间的联系变得更加明朗。科学家越来越相信，我们肠道中的微生物或许对我们思想的状态有重要影响。胃肠道-大脑通 路似乎是双向的。大脑作用于胃肠道和免疫功能，从而调节菌群的组成；而胃肠道菌群能够产生刺激神经的物质，包括神经递质和代谢物，从而作用于大脑。这些相 互作用能够通过不同的形式进行：菌群所产生的化学物质能够通过迷走神经发挥作用，迷走神经连接大脑和胃肠道。菌群产生的代谢物能够作用于免疫系统，从而维 持其与大脑的交流。瑞典卡罗琳斯卡研究所的微生物学家Sven Pettersson最近发现，肠道菌群有助于控制肠漏，这一作用既可以通过作用于肠粘膜产生，也可以通过血脑屏障产生。

从进化角度 讲，菌群之所以与大脑“沟通”可能自有其原因。它们需要我们人类的“社会性”，这样它们才能在人群中散播，爱尔兰科克大学的神经学家John Cryan如是说。Cryan的研究表明，无菌小鼠缺乏识别同类的能力。在其他研究中，破坏菌群能够诱导小鼠出现类似人类的焦虑、抑郁，甚至自闭症行为。 在一些例子中，当给予小鼠有益的细菌后可以使它们恢复正常行为。目前，几乎所有的数据还仅限于小鼠，但Cryan相信，这些发现为开发类似物（他称之为 psychobiotics）提供了肥沃的土壤。把膳食治疗用于精神障碍的辅助或唯一治疗方案不再是不可能实现的了。

性格改变

科学家用无菌 小鼠来研究缺乏微生物组或者选择性给予某种特定菌群是如何改变小鼠行为和大脑功能的，而这无法在人体上研究。无菌小鼠被关在隔离室中，负责操作的技术员要 像在生物危害室一样穿连体衣。像所有小鼠研究一样，把结果外推到人身上是个艰巨的任务。对无菌小鼠来说尤其是这样，因为它们的大脑和免疫系统发育并不完 全，而且比正常小鼠更加活跃、胆大。

十 年前，现任日本九州大学内科学教授的Nobuyuki sudo所领导的团队将无菌小鼠放在了一个很窄的管子里，1小时后测试小鼠的应激激素水平。结果发现，无菌小鼠比正常小鼠分泌的应激激素更多。这些激素由 下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌，而这一通路在无菌小鼠中是功能异常的。更为重要的是，研究人员还发现，仅用一种微生物——婴儿双歧杆菌对小鼠进行预处理就能够诱导出正常的激素反应。这一结果第一次表明，肠道菌群能够影响大脑对压力的反应，同时提示，益生菌可能会给大脑功能带来有益影响。加州大学神经生物学应激中心主任、胃肠道学家Emeran Mayer说：“这一领域由此得以真正开启”。

同时，在加拿大麦克马斯特大学，由微生物学家Premsyl Bercik和胃肠道学家Stephen Collins领导的研究小组发现，如果他们给无菌小鼠的肠内植入来自另一品系小鼠肠道的细菌，那么“受体”小鼠就可能表现出“供体”小鼠的某些特性。原 本胆小的小鼠可能会变得更具探索性，而原本胆大的小鼠可能会变得不安和害羞。这些趋势说明，肠道菌群与大脑的相互作用能够引起焦虑和精神障碍。

Bercik 和Collins最初关注的是微生物如何影响肠道疾病，继而他们才开始研究肠道-大脑的关系。肠道疾病患者往往伴随精神方面的问题，如焦虑、抑郁，这并不 能完全用生病引起的情绪反应来解释。将肠易激综合征患者的肠道内容物移植给无菌小鼠后，小鼠也出现了很多相似的胃肠道症状——肠漏、免疫系统被激活并且产生了促炎代谢物，很多代谢物对神经系统有影响。此外通过看小鼠从一个略高的平台上往下跳的意愿，发现小鼠还表现出了焦虑行为。

与自闭症有关？

研究人员已经 开始探索微生物组对自闭症的潜在影响。2007年，一组流行病学数据引起了加州理工学院神经生物学和发育生物学家Paul Patterson的兴趣。这组数据显示，怀孕期间长时间发热的妇女，其孩子患自闭症的风险是普通人的7倍。这些数据表明，除了基因以外，自闭症还有其他 病因。为了研究这一课题，Patterson用一种免疫刺激剂诱导怀孕小鼠的流感样症状。他称之为母体免疫激活（maternal immune activation，MIA）模型。

MIA模型鼠的子代表现出了人类自闭症的三个核心特征：社会交往受限、重复刻板动作增加、情感交流减少。此外，这些小鼠还出现了肠漏，而自闭症儿童中有40%～90%都会出现胃肠道症状。

加州理工学院 的生物学家Sarkis Mazmanian及其博士生发现，MIA小鼠的微生物组也出现了异常。尤其是，与正常小鼠相比，MIA鼠的后代中两种细菌集群：梭菌属和拟杆菌属极为富 集。Mazmanian承认这种菌群失调可能与人类自闭症患者中所出现的不同。但这项发现非常令人兴奋，因为这表明MIA鼠的行为状态，或许还有人类自闭 症患者的行为，其根源可能在肠道而非大脑。“这提出了一个非常有意思的问题，” Mazmanian说：“如果我们针对胃肠道症状进行治疗的话，行为会出现改变吗？”

Mazmanian和Hsiao用一种具有抗炎作用的细菌——脆 弱拟杆菌对小鼠开展了研究，这种细菌还可以保护小鼠免于发生实验诱导的结肠炎。结果发现，这种治疗能够改善肠漏，并使肠道恢复正常的微生物组成；同时，小 鼠的重复行为及交流障碍也得到了减轻。Mazmanian随后还发现，脆弱拟杆菌在成年小鼠中也能逆转MIA缺陷。他说：“至少MIA模型证明，自闭症症 状不是无法改变的，是可以被逆转的，这是一个很大的进步。”

研究的局限性

人类肠道菌群以多种方式在给我们帮忙：肠道菌群能够产生维生素、将膳食纤维分解成可被吸收的短链脂肪酸，并控制着免疫系统，使其正常发挥功能。益生菌如酸奶已经被用于治疗一些胃肠道紊乱，如抗生素导致的腹泻。但是目前益生菌对人类大脑影响的数据还很少。

在 一项概念验证研究中，加州大学洛杉矶分校的Mayer及其同事第一次提供了食物中的益生菌能够改变大脑功能的证据。研究者给予健康女性酸奶，一天两次，共 一个月。然后让她们看带有惊吓和愤怒表情的图片，随后对大脑进行磁共振扫描。正常情况下，这些图像会增加大脑情感处理区域的活跃程度，由此使一个警觉的人 做出相应动作。焦虑的人可能对这种本能反应会更敏感。但食用酸奶后，这些女性的反应则没有那么强烈。这表明，肠道菌群的确影响了我们对这个世界的理解。 Mayer提醒说，这仅是初步结果。他说，“我们目前还不知道这些益生菌是否有助于缓解焦虑，但我们正在朝这个方向研究。”

双歧杆菌，是 哺乳动物中常见的肠道菌群，目前已经被证实有很多益处。Cryan最近发表了一项研究，他们实验室生产的两种双歧杆菌菌株在焦虑和抑郁模型小鼠上的效果比 西酞普兰（5羟色胺再摄取抑制剂）好。虽然Cryan对这样的发现持乐观态度，但他也在提防着过度宣传。他说：“我们还需要更多的研究来探讨肠道微生物与 大脑相互作用的机制。”

(作者：贺利军、白蕊)

参考文献：Nature 2015;518:S13-S15