《自然》杂志的高级编辑Alexandra Flemming最近发表了一篇文章，对Boston Biomedical研发的小分子化合物BBI608的抗肿瘤干细胞活性相关研究进行了总结。

BBI608 是信号转导和活化转录因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）抑制剂，在动物模型中具有抗肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）活性，而且能阻止肿瘤转移和复发。CSCs是一类具有高度转移倾向的肿瘤细胞，由于CSCs往往对传统化疗和放疗耐受，从而导致肿 瘤复发。CSCs可以过表达细胞膜上的药物外排泵，具有激活抗细胞凋亡和促生存的信号通路的能力，并且可以增强DNA的损伤修复能力。传统化疗药物倾向于 杀死实体肿瘤细胞，但会潜在地增加CSCs。

以前开发靶向 CSCs药物的策略主要是靶向细胞表面特异性的标记物。波士顿研究院的研究人员另辟蹊径，通过靶向使肿瘤细胞干细胞化的关键因子来开发药物。研究人员发 现，STAT3就是这样一类维持肿瘤细胞干细胞化的关键因子。研究人员运用计算机辅助药物设计，结合表型筛选，确定BBI608是STAT3特异的抑制 剂。

研究人员比较 了BBI608和吉西他滨对人源胰腺癌移植动物模型的治疗作用，结果发现，吉西他滨治疗41天后，肿瘤发生衰退，但是停药之后肿瘤快速复发。相较而 言，BBI608既能抑制肿瘤生长，又能在停药后阻止肿瘤复发，并且没有观察到毒性反应。为了验证BBI608是否确实可以杀死CSCs，研究人员分离出 用吉西他滨或BBI608治疗7天的人源胰腺癌荷瘤小鼠的肿瘤和未治疗的对照组小鼠的肿瘤，制成单细胞悬液进行研究。结果发现，吉西他滨治疗组的CSCs 数是对照组的3倍，而BBI608治疗组CSCs较对照组减少了5倍。研究人员通过脾内裸鼠模型（一种自发转移模型）发现，给予BBI608治疗后，完全 阻止了肿瘤转移的发生。

后续的体外细 胞实验发现，BBI608可以杀死CSCs和非CSCs肿瘤细胞，而多柔比星和靶向激酶抑制剂imatinib, sunitinib和erlotinib只能杀死非CSCs肿瘤细胞。生化分析显示，BBI608可以降低和CSCs自我更新能力相关的基因的表达，并显 示出剂量依赖性，然而化疗药对CSC基因没有影响或能增加该基因的表达。同时，研究发现，BBI608对正常的成体造血干细胞没有影响。

STAT3在 胚胎干细胞中是必需的，而对于成体干细胞而言是非必需的。研究人员暗示，CSCs“劫持”了STAT3，从而使得CSCs对STAT3抑制剂高度敏感。在 BBI608的一期临床试验中，BBI608显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性。该研究结果提示，BBI608是非常有前景的新一代的癌症治疗的候选药物， 能阻止肿瘤的复发和转移。（作者：包丽霞)

参考文献：Nature Reviews Drug Discovery 2015;14:165