肿瘤免疫治疗无疑是近年来肿瘤治疗领域最热的名词。以免疫检查点阻断为代表的抗体类药物在临床研究中获得的突破性进展，让人们看到了肿瘤治愈的希望。
2014年，在前后相隔仅3个月的时间里，两家国际制药巨头的免疫检查点阻断药物——程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）单克隆抗体，先后获美国FDA批准用于晚期黑色素瘤的治疗。获批之前，这两款药物（Pembrolizumab与Nivolumab）均获得了FDA“突破性药物”审查资格。
除了上述两个针对PD-1的单克隆抗体，还有一种是特异性结合T细胞表面细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）的抗体类药物——Ipilimumab，于2011年获FDA批准，用于晚期黑色素瘤的治疗。
早在2013年7月，《新英格兰医学杂志》上的一篇研究论文就证实，抗CTLA-4和抗PD-1的药物（Nivolumab和Ipilimumab）联合应用，在超过半数的转移性黑色素瘤患者中取得了令人鼓舞的治疗效果，超过80%的患者在治疗1年后依然存活。
基于免疫检查点的抗肿瘤免疫
与传统抗肿瘤药物不同，免疫检查点阻断药物并不直接作用于肿瘤细胞，而是促进自身T细胞杀伤肿瘤细胞；另外，它们并不是针对肿瘤表面的某些特定物质，而是系统性地增强了全身的抗肿瘤免疫反应。
2014年11月，《自然》
杂志同期刊登了5篇有关PD-1靶向抑制的研究论文。研究将焦点转向了免疫系统，调查哪些患者有可能会对抑制PD-1蛋白活性的抗癌药物产生反应，以及肿
瘤触发免疫反应的机制。这种方法与之前人们尝试以肿瘤自身为焦点来开发个体化治疗的方法大相径庭。
当T细胞上的受体PD-1与
相应配体（PD-1
ligand，PD-L1）结合后，T细胞便会进入失能状态，相当一部分肿瘤细胞就是通过上调表达PD-L1，从而逃避免疫细胞对其的杀伤作用。事实
上，PD-L1阳性肿瘤细胞周围的T细胞往往只是一群失能的T细胞。因此，阻断PD-1或PD-L1，能够释放这些T细胞，重新激活抗肿瘤免疫应答。相关
药物在临床研究中所取得的疗效，充分证明了上述理论。
免疫检查点阻断药物的适应症
或可扩展至多种恶性肿瘤。临床研究人员和制药企业正在进行大量的研究和广泛的合作，最大程度地挖掘免疫检查点阻断剂在抗肿瘤方面的临床价值。Herbst
等研究发现，利用特异性抗PD-L1的单克隆抗体MPDL3280A能够改善晚期非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤患者的治疗反应，同时Powles等对
这一抗体的研究还发现，该抗体能用于治疗膀胱尿路上皮癌。这两项研究结果均表明，这种检查点阻断疗法具有持久的疗效而且毒性较低。后一点尤为重要，因为迄
今为止，免疫疗法用于癌症的主要限制就是源于严重的不良反应。此外，Robert等研究证实，转移性黑色素瘤患者（未携带BRAF突变）对于阻断PD-1
的单克隆抗体Nivolumab的应答优于传统化疗。
如何预测免疫检查点药物的疗效？
免疫疗法所适用的癌症种类还
在不断增加，但只有一部分患者能够对这种治疗起反应。哪些参数能够预测患者对免疫疗法的反应呢？找到相应的生物标记物是探索免疫疗法的一个长期目标。癌细
胞上PD-L1的表达当然是一个显而易见的候选因素，因为PD-L1能够通过抑制浸润于肿瘤中的细胞毒T细胞的活性来直接阻断免疫应答。然而，表达于癌细
胞的PD-L1并不能很好地预测患者的疗效。
通过分析接受另一种PD-1特异性抗体——Pembrolizumab
治疗的黑色素瘤患者的样本，Tumeh等确定了一系列与良好疗效相关的因素，包括肿瘤中细胞毒T细胞的存在、肿瘤边缘免疫细胞对PD-1和PD-L1的表
达，以及肿瘤内T细胞组分（指抗原受体）较为单纯。而Robert和Herbst也同样观察到免疫细胞表达PD-L1可以作为预测免疫疗法应答良好的一个
生物标记，这也支持了上述的研究结果。
既然肿瘤中浸润的T细胞群复
杂程度是预测检查点阻断疗法疗效的一个重要因素，那么了解肿瘤中的哪个抗原能够诱导出有效的抗肿瘤免疫应答就变得更为关键了。之前的研究显示，免疫疗法对
那些含有较多体细胞突变的肿瘤更为有效，因为从理论上讲，这类肿瘤应该具有更多种类的新抗原从而更可能在绕开CTLA-4/PD-1的抑制作用后激活免疫
应答。为了验证这个理论，Snyder等对那些接受CTLA-4特异性抗体Ipilimumab和Pembrolizumab治疗的黑色素瘤患者的肿瘤进
行了全外显子组测序。研究数据确实显示，在许多病例中高载量的突变与治疗的反应率相关，但奇怪的是，也有些具有高载量突变的癌症并不会对免疫治疗产生反
应。利用计算机对数据进行分析，研究人员在免疫治疗有效的患者体内找到了一些特定的由突变所产生、能够诱发T细胞应答的肿瘤表位以及抗原。因此，决定免疫
疗法成败的关健可能并不在于突变的数量而在于某些特定的肿瘤突变。
然而，确定是哪种突变产生了
新抗原从而诱导出了抗肿瘤免疫应答，这非常具有挑战性。为了找出新突变的肽，Yadav等对它们的整体特性进行了探索。他们通过对两种小鼠肿瘤细胞系进行
全外显子组测序并与作为参照的外显子组序列进行对比，以期发现肿瘤中的候选新抗原。结果只有一部分新抗原有可能与主要组织相容性复合体(major
histocompatibility
complex，MHC)结合，而MHC则会将抗原递呈给T细胞。质谱分析的结果则显示更少，只有不多的新抗原能与MHC结合。这些在体内具有免疫原性的
突变抗原的一个共性就是能够被T细胞抗原受体所识别。有趣的是，这些肿瘤抗原是由那些与肿瘤发生不太相关的蛋白所衍生的，表明这类信号的突变反而在塑造癌
细胞的免疫原性中具有重要作用。
为
何肿瘤中具有免疫原性的抗原数量这么少，目前仍是个谜。一种可能的解释是，在肿瘤生长过程中那些能产生高免疫原性新抗原的突变被选择性地淘汰了。
Gubin等研究证实，在小鼠肉瘤模型中，对免疫介导排异反应的抵抗就是源于肿瘤细胞中一种主要免疫原性抗原的缺失。令人欣慰的是，即使丧失了这种抗原，
检查点阻断疗法仍能重新恢复内源性免疫应答。这些浸润于肿瘤中的T淋巴细胞，一旦从CTLA-4和PD-1的抑制作用下得到“释放”，就能够通过识别由
AIg8和Lama4基因突变所产生的新抗原而对肿瘤进行应答。更重要的是，给携带有这两种抗原的荷瘤小鼠接种疫苗同样也能诱导产生抗肿瘤应答，表明只要
找到正确的抗原及佐剂的配伍，肿瘤疫苗就能够起到治疗效果。
未来的挑战和展望
人们不禁会问，免疫疗法是否
会逐渐成为癌症患者的标准疗法，而非仅限于晚期患者？除了非BRAF突变的黑色素瘤患者，在其他癌症患者中，免疫疗法的疗效是否也会优于传统化疗？检查点
阻断药物是否有可能与其他治疗方案联用？在我们还远不能获得所有这些问题的答案时，上述这些研究提供了有价值的数据，提示癌细胞中的体细胞突变是内源性抗
肿瘤应答的一个重要靶点。
《自然•新药开发综述》
2014年12月刊上的一篇述评认为，免疫检查点阻断剂市场预计将在2013年～2020年经历相当大的增长空间，七大主要发达国家(美国、法国、德国、
意大利、西班牙、英国和日本)的市场将会从2013年的大约10亿美元增长到2020年的70亿美元(年增长率33%)。
免疫检查点阻断药物的真正临床潜力，主要来自于其与其他抗肿瘤药物，如传统化疗药物、靶向治疗药物、肿瘤疫苗（预防性肿瘤疫苗和治疗性肿瘤疫苗）、肿瘤免疫细胞治疗等的联合应用。
何谓肿瘤免疫治疗?
肿瘤免疫治疗是继手术、放疗
和化疗后的第四大肿瘤治疗手段，旨在通过激活/利用自体免疫系统（疫苗、免疫激活剂）或过继转输免疫活性细胞（自然杀伤细胞、活化T淋巴细胞），诱导/重
建抗肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞；广义的肿瘤免疫治疗还包括各种针对肿瘤抗原的单克隆抗体药物（偶联毒素或放射性元素标记）、细胞因子等。随着肿瘤免疫理
论的发展，如今肿瘤免疫治疗已成为转化医学研究的热点和重要的实践领域。
肿瘤免疫治疗的核心理论是免疫监视学说。Ehrlich早在1909年就提出免疫系统能够保护机体免受肿瘤侵害，之后Bernet将这一理论进一步明确和深化。但是，此后直到20世纪后期发现γ干扰素（Interferon γ，IFN-γ）及其受体(IFN-γR)，
并发现重组激活基因2(recombination activating gene
2，RAG-2)敲除小鼠高发恶性肿瘤，该学说才逐渐得到认可。免疫监视理论认为，机体的免疫系统可以发挥监视作用，识别并消灭任何表达新抗原的“异己”
成分或突变细胞，以保持机体内环境的稳定。当机体免疫监视功能低下，无法有效清除“异己”成分或突变细胞时，就可能发生肿瘤。在肿瘤形成后，机体的免疫系
统与肿瘤之间会继续“制衡”，当机体的抗肿瘤免疫效应大于肿瘤的免疫逃逸作用时，肿瘤生长受抑或发生消退；反之，肿瘤进展。
（作者：沈颖、刘荣军)
参考文献：Cell 2015;160:7-9