传统来说，医疗介入的证据主要来自于两个不同的“世界”——临床试验数据与真实的观察数据（目前大部分的数据都来自于电子健康病历（electronic
health
records，EHRs）。如果能把这两方面的数据更紧密地合并起来，那效果肯定会十分出众。以单一的证据等级标准来断定双盲实验远远优于观察性试验，
这是一个非常不足的认知。内部的有效性确实很关键，但如果没有外在有效性，那么，实验的结果并不能告诉我们在真实世界会发生什么——毕竟那里才是大量药品的使用地，是卫生技术与安全性评估数据的根据地。
糟糕的是，病人在临床试验中的治疗并没有通过EHRs记录下来，这种不恰当的行为导致很多本可以从EHRs获得的益处无法落实。此外，在临床试验中与病人协调的合作，就如同日常的治疗，比要求病人依从更能改善治疗过程，而且能促使病人主动报告预后。最后，在新疗法被引入到临床使用之前，应该对所有的方面重新进行的审视，以尽可能地保证将疗法的成本效率考虑在内，否则医疗保健系统可能将无法支付得起新疗法所需的经济负担。
将两个“世界”的数据合为一体的变化正在进行中，但这个过程的进度很大程度上依靠于EHRs的准确性、及时性、纵向性、细化以及历史性。为了能达到这一步，世界上很多地方都在进行着相关的项目，而英国在这一领域中处于领先的地位。临床实践研究数据链（Clinical Practice Research Datalink，CPRD）就是英国顶尖的项目之一。英国5400万人口都在使用同样的医疗系统——NHS，CPRD则充分地利用了这一点。另外，国家医学研究所（National Institute for Health Research，NIHR）提供的大量资源也被CPRD所利用。
我们不能改变观察性数据，只能保证它被准确地记录下来，并在需要的时候能够被有效地提取出来。所以必须在制定临床试验方案的过程中进行改革，从而使试验变得更有效率。为了达成这一改变，我们可以改善传统临床试验的过程，或者在真实世界中进行研究。
改变临床试验过程
从最初的临床试验的想法到真正的病人征
募，真实世界的电子资料是很重要的一部分，它确保了实验的可行性以及便利性。电脑可以很轻松地计算出需要纳入多少例病人才能满足实验要求，而且病人标准的
一些细微变动所造成的影响也能被调查出来。重要的是，这些全部在电子环境下完成，我们并不需要查看病人实际的病例。兴师动众地去手动翻查纸张记录的做法将不复存在。
CPRD系统
可以在短短几秒内为英国全部5400万人口分析出一项复杂的实验资格查询结果，这囊括了25年的初级护理、医院、实验室、死亡率数据，并提供大到全国、小
到地区的代表性数据，还能提供可能符合其他国家实验要求的人群数量。在地区征募的阶段，同样的数据可以结合地区征募率的数据库，从而在最少的征募地区得到
最大的征募量。在病人征募的阶段，系统能够自动以地区医生的名义向病人们发出征募信。例如，1万封信可以在几分钟内被私人化、打印、折叠、放入信封、贴好
邮票并邮寄出去。500个地区，每个地区只需要几分钟就可以搞定。
源数据的可验证性是优秀临床实践所必需的条件，而将数据电子化则可节省大量的资源。像英国那样正常运作的EHRs系统并不允许登记被删除或修改，新的更新必须被附加在记录上，所以源数据的验证是可行的。统计技术可以被引进并用来寻找数据中的错误与欺骗。
有人提出，使用疗效有效性试验，就是指疗效试验与有效性试验无缝衔接，疗效试验完成后即刻进行有效性试验。不过，这一观念还可以加入效率，并创造出一个“3效”临床流程 ——先对疗效进行评测（“完美”病人的研究），并在同样的群体中进行有效性的评测（真实世界的研究），最后在更少的群体中以更少的变量达到更高效率。
EHR
数据能够带来的另一个益处在于，目前的管理制度并不要求预测出哪些群体特征会对治疗有正面的效果，而EHRs也许能实现这一点。在如今提倡个体化治疗的时
代，需要知道受试人群的反应率以及原因，这样临床指南才能与每个表型对应起来，而治疗手段的选择也能够根据治疗结果来进行评估。若想实现这些，必须在临床
试验数据中加入所有的历史的纵向EHR数据，而且数据纵深越大，结果越准确可信。另外，这些数据可以在临床试验结束后再进行收集，特别是如果试验延伸成开
放式，或试验的效果可能延伸至试验结束后。这样可以建立一个拥有试验前数据、试验中数据和试验后数据的“三次元临床试验”。相比将所有使用过药物的病人重新登记、建立一个基于查询的完全伪匿名（Pseudonymized）的EHR跟踪系统，替代用药患者从头注册的体系，才是NHS的目标。
研究类型的变革
传统临床试验的另一种运行方式就是利用现代化的EHR。因为EHR能像一个电子病例报告表一样用来收集临床试验的数据，特别当我们在追求真实世界的知识的时候，所有的数据都能被记录在EHR内。
CPRD在开展一项欧洲合作项目时，在EHR系统中嵌入了一个软件，能够实时寻找到符合试验要求的病人——无论是在病人已有的数据显示他们符合成为受试者的条件时或者是在病人接受调查时显示出成为受试者潜力时。由于EHR的
应用在NHS中非常普遍，而且每36小时就有100万名病人在接受诊疗，因此有很大的潜力开展一个大型的真实世界研究。而且相比传统的临床研究，这类研究
的花费会少很多。这类系统最重要的一点就是从数据中寻找出符合实验要求的病人，屏幕上显示出信息来建议医生们哪些病人可以随机化加入某项研究，当然也需要
相应的知情同意与更合适的随机方法。而招募入组之后则一切照常，医生会给试验中的病人开处方，病人的情况随着治疗进程而被记录着。值得一提的是，这类研究
也可以允许我们对比实验中服药的病人和实验外服药的病人，并判断出我们的研究是否可以推广。
为了证明这一
套方法的原理，CPRD在初级护理上进行了两项前瞻性试验，并且在英国增加更多的实验点。在英国索尔福德市内，专家们针对哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者进行
了地区性的真实世界研究（具体请查看索尔福德肺脏研究官网）。不过，此项研究在其过程中不仅收集了EHR数据，还让医生对病人们进行了特定的访问。
通过运行“客服服务”模式并利用可移动式保健设备和社群媒体来增加与病人的互动还能带来其他的益处。但需要注意的是，社群媒体互动可能会在无意中使一些双盲研究被揭盲。但CPRD系统的初衷还是为了增加和病人的互动、对其进行监视并确保研究的可行性。
总结
要想了解药物在真实世界中会有怎样的表现，必须提高临床试验在时间和花费上的效率。临床试验必须加入EHR系统才能将研究更个体化并获得更多的病人互动。拥有EHR的医疗保健系统能确保他们在这一理念的转变中走在最前面。这样也有助于病人能在最短的时间内以最低的花费得到最新的药物。
(作者：罗全伟、沈颖)
参考文献：Nature Review 2014;13:639-640