随着人体的衰老，血液系统的“后勤保障部”——造血干细胞的功能也在不断退化。最新研究发现，这很有可能是由于干细胞在衰老过程中不断承受的应激所引起的。
组织更新是机体一个基本的生
理过程。这一过程有赖于长期存在的、具有自我更新能力的干细胞。但是，在机体衰老过程中，干细胞的功能也会随之退化。造血干细胞
（haematopoietic stem
cell，HSC）可以维持全部血细胞系，它与其它长期存在的干细胞一样，在衰老的过程中也会不断累积DNA损伤。就HSC而言，这些损伤会降低其再生血
细胞的能力，并增加患白血病等疾病的风险。然而，我们仍不清楚究竟是什么原因造成了这些损伤，这些损伤又是如何引起了HSC的功能退化。近期，Flach
等的研究结果发现，损伤主要是由于细胞应激所引起的，而细胞应激又是因为低效的DNA复制所致。同时，研究人员还指出了其背后可能的分子缺陷。
在
细胞增殖的过程中，DNA需要进行复制。这个过程中经常会出现错误，如果细胞无法修复这些遗传错误，那么就会出现DNA损伤。“DNA损伤是干细胞（特别
是HSC）功能退化的主要驱动因素”，这一事实在小鼠和人身上都得到了证实：相比于正常个体，DNA修复能力有缺陷的个体衰老得更快。但是，科学家们对于
HSC中DNA损伤发生的原因一直以来都存在激烈的争论。因为有多种因素都可能与之相关：第一，内在因素，例如细胞本身出现的问题，如失去细胞极性；第
二，外在因素，例如蛋白质分泌，或者HSC周围细胞类型的改变，都会影响衰老HSC所处的环境。
Flach等人为了研究衰老HSC中DNA损伤的原因和影响，将分离自年轻和年老小鼠骨髓的HSC进行了比对。研究者通过对γH2AX蛋白进行检测发现，与年轻细胞相比，衰老的HSC表现出功能上的退化以及指示DNA损伤的信号。使用γH2AX蛋白的原因在于，DNA复制发生缺陷（被称作DNA复制应激）时，有一系列相关蛋白会增加，而γH2AX蛋白也会伴随上升。这些蛋白质通过ATR酶促进信号产生，从而对很多细胞功能进行修饰。
研
究者进一步对这一意外的结果进行研究，他们发现ATR信号在衰老HSC中会被活化，再次证明它们会在DNA复制应激状况下出现。此外，细胞还会延迟进入S
期，并且整个S期都会延长（S期是细胞周期过程中遗传物质复制的阶段）。在衰老HSC中，DNA复制经常出现停滞，53BP1结构数目提高，该结构是细胞
核内染色体断裂的标记。
为了探究哪些分子缺陷会导致衰老的HSC中出现复制应激增强的现象，Flach等人对年轻和衰老HSC中的基因表达谱进行了比对。编码MCM4和MCM6（MCM蛋白复合体的两个组成部分，该复合体对DNA正确复制非常重要）的基因在衰老HSC中的表达比在年轻细胞中低。
研究者发现，通过实验敲除年
轻HSC中的MCM4和MCM6编码基因会损伤细胞功能。与衰老HSC一样，这样构建的缺陷细胞在被移植到小鼠中后，再生造血系统的能力很差，提示
MCM4和MCM6与复制应激相关。因此，在缺失这两个基因时，可引起细胞功能退化。与此相一致的是，年轻HSC在受到化学物质损伤并出现复制应激后，也
会引起功能退化。
Flach等的研究还试图解释为何γH2AX
会在已经停止增殖、从而不能经历复制应激的HSC中出现。他们在核糖体DNA（ribosomal
DNA，rDNA）基因中发现了长期存在的损伤信号，而rDNA基因包括很多编码参与组装核糖体（核糖体是细胞内负责根据信使RNA合成蛋白质功能的细胞
器）的组件的基因。这一点也很容易说得通，因为rDNA复制很困难，因此容易出现复制应激。研究结果表明，长期存在的细胞损伤与rDNA基因的低表达相
关。由此，细胞生成的核糖体不足，从而无法产生足够量的蛋白质来维持细胞功能——这一状态被称作核糖体源性应激（ribosomal biogenesis stress）。
综上所述，Flach等人的
研究表明，衰老HSC会经历复制应激以及核糖体源性应激。前者可能会诱发后者。而且很明确的是，复制应激至少是部分地导致了衰老HSC再生造血系统功能的
衰退。这一结果对医学领域具有广泛的意义，但同时也提出了许多疑问。例如，复制应激是否会导致其它组织内衰老干细胞的功能退化呢？这一研究中的机制是否同
样适用于人类HSC呢？
由
于复制应激是许多肿瘤的发病原因，我们有理由推测HSC中的应激会导致基因突变的逐步累积，而这将导致血液系统与年龄相关的癌症。接下来，该团队会对核糖
体源性应激如何致使HSC发生功能退化进行研究。此外，研究人员表示，他们对p53肿瘤抑制蛋白（该蛋白是复制机核糖体应激的感应器）是否也参与其中，也
有非常浓厚的兴趣。
最
后，如果能够恢复MCM4和MCM6的正常水平，是否就可以避免衰老HSC中出现的复制应激甚至功能衰退？如果答案是肯定的，那么，阐明MCM基因为何会
随着年龄的增加被抑制表达，应该是下一步研究的起点。在此基础上，我们可以建立推迟、预防甚至逆转由衰老所引起的血液系统再生功能的方法。
（作者：卢振东、费正弦)
参考文献：Nature 2014;512:198-202
Nature 2014;512:140-141