血 液、尿液、唾液和脑脊液，这几种人类体液是近几十年来科学家探索最多的。然而，凡是曾经喂养过新生儿的女性都会想到，科学家们遗漏了一种重要的体液：母 乳。其实在很早以前，科学家们就已经破解了母乳的基本构成。但直到最近，母乳仍很少受到关注。“在过去的半个世纪，母乳因‘非现代’而受到了忽略。”俄亥俄州辛辛那提儿童医疗中心的流行病学家Ardythe Morrow如此说道。但是现在，它是“一个爆炸性的科学领域”。

母乳研究的“再兴”源于一个由来已久的难题：母乳富含很多复杂的碳水化合物，被称为寡糖，人类不能消化但益生菌能借此茁壮成长。50年前，当寡糖被发现后，调查人员缺乏相应的技术来推断出它们的结构并确定它们的作用，而现在已知寡糖能影响婴儿的肠道微生物(从出生时开始，无数细菌自然存在于人类的肠道中)。由于无法取得显著的进展，科学家们对探索母乳-微生物群之间的联系失去了兴趣。

如今，得益于分析化学领域的 突破、对于人体微生物谱越来越浓厚的兴趣，以及宣传母乳喂养益处的活动，母乳-微生物群之间的联系再一次受到关注。一些科研人员专注于研究更好地利用这些 母乳所“培养”的微生物，而其他人则探索母乳除了喂养新生儿及“友好”细菌之外的功效。母乳还含有一系列能阻止病原体的化合物，有助于新生儿形成强有力的 免疫系统，并执行着其他的功能。最近，研究人员发现，母亲通过母乳给予新生儿非活化的酶，该酶进入新生儿肠道后被激活，随后帮助新生儿从母乳的其他蛋白质 中获取生物活性分子。“母乳真的是一种‘天才’体液，却未得到充分的研究。”加州大学的微生物生态学家大卫•米尔斯说，“如果我们能确定母乳中那些重要的 成分，我们就可以了解母乳的‘智慧’并加以利用。”

母乳富含脂肪、蛋白质和糖， 比例约1：3：7。直到最近，科学家仍主要将母乳视为满足新生儿快速生长的一种食物。然而，母乳也盛产免疫细胞，如巨噬细胞、干细胞以及数百至成千上万的 生物活性小分子，其中有些类脂、天然蛋白，还有难以消化的寡糖。科学家们发现，这些生物活性分子可以预防感染、防止炎症、刺激免疫系统和器官发育，而寡糖 则可以塑造婴儿肠道菌群。Morrow说道：“母乳不仅能提供营养，更重要的是能提供免疫保护。”

早在约130年前，母乳“保 护”作用的迹象便开始显露，母乳喂养的婴儿的存活率往往高于用奶瓶喂养的。在寻找原因的过程中，儿科医生和微生物学家分析了这两类婴儿粪便的细菌组成，结 果发现他们的肠道微生物组成有显著的差异。同时，化学家也指出，母乳含有与牛奶不同的乳糖。随后在20世纪50年代，诺贝尔奖获得者Richard Kuhn和Paul Gyorgy医生发现，这种不同类型的乳糖含有数以百计的寡糖，能促进双歧杆菌的生长。然而，相关研究工作随后就停滞不前了，因为化学家们在接下来的50 年中努力推进着相应的技术来破解寡糖的复杂性。

2006 年，由德国食品化学家Bruce和他的研究生Robert Ward所带领的加州大学戴维斯分校研究团队重新点燃了对母乳-微生物群联系研究的兴趣。小组中的分析化学家Carlito Lebrilla利用质谱分析和复杂的色谱技术来探索寡糖家族。Lebrilla发现了近200种独特的母乳寡糖(human milk oligosaccharides，HMOs)，并将研究结果告知了Mills。Mills与这些德国研究人员一样，认为有许多种类的细菌都能享用这些HMOs“鸡尾酒”。

然而，事实并非如此。只有一种细菌得到了茁壮生长——长 双歧杆菌(简称双歧杆菌)。科学家们仍不确定这种细菌最初是如何进入婴儿肠道的，也许是在胎儿开始吞咽羊水时，以及在婴儿出生经过产道时。而母乳，因包含 少量的细菌，也是另一种可能性。在HMOs的协助下，这种细菌大量繁殖，最终主导了母乳喂养婴儿体内的微生物群，占到了总量的90%。断奶之后，它最终会 下降至3%的成人水平。对此，加州大学戴维斯分校的团队非常好奇：为什么这种细菌在新生儿体内会有这样的变化规律呢?

一年之后，Mills找到了一个答案。在对双歧杆菌进行基因组测序后，他了解到这种细菌携带着消化母乳中寡糖的所有所需基因，而其他的细菌，即使是与其密切相关的细菌，也并不包含所有这些基因。因为，研究人员认为“很明显，这种细菌与人类共同进化”。

那么，新妈妈为什么要耗费能源为一种非后代的有机体生产“粮食”呢？研究人员认为答案其实很简单明了。“母亲是在招募另一种生命形式来‘照顾’她的宝宝。”

研究人员所说的“照顾”是指双歧杆菌对新生儿多方面的保护功能。例如，双歧杆菌抢在其他“坏”细菌之前将所有寡糖消耗完，从而使它们饥饿而亡。此外，双歧杆菌还产生短链脂肪酸作为其他有益菌最喜欢的食物并帮助引导新生儿肠道细胞如何利用能量、形成免疫防御。

除了促进有益菌，母乳寡糖本 身还可以抵御危险的细菌，如引起新生儿痢疾和死亡的沙门氏菌、李斯特菌和弯曲杆菌。HMOs还能模拟新生儿肠道细胞上的碳水化合物结构，而许多病原体通常 就是通过粘附这些结构来渗透到肠道中的。母亲的乳汁就好似洪水般洗刷着新生儿的肠道，抛掷大量“诱饵”，将病原体与肠道壁隔离。

新生儿学家们现在希望能更多 地了解双歧杆菌的种种益处，从而改善或预防好发于早产儿的致命性坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）。作为一种严重的细菌感染，NEC在新生儿出生后的短短几个星期就会完全侵占肠道，肠道组织因此死亡。外科医生不得 不清除这些坏死的肠段，而患儿就会遭受严重和永久的伤残和神经损伤，甚至最终会有20%～30%的患儿死亡。

为何早产儿容易罹患NEC呢？理论认为，这是由于早产儿肠壁相对薄弱，使得细菌能够通过肠壁，或是肠道中的细胞表现出过度的炎症反应。此外，早产儿往往也没有得到足够的母乳喂养——研究表明，与配方奶喂养的早产儿相比，NEC的风险在母乳喂养的早产儿中骤降6倍～10倍。

然而，即使母乳喂养，NEC仍可能侵害早产儿。问题可能不在于缺乏母乳，而在于不完善的肠道微生物群缺乏足够的双歧杆菌。

一些研究曾试图加速肠道微生 物的成熟，就像医生给早产儿添加促进肺发育的物质一样，却鲜有成功。在最近的一项相关研究中，加州大学戴维斯分校的团队尝试了不同组合的配方奶粉和母乳， 含有或不含有寡糖。研究人员发现，所有这些干预措施都没办法改变早产儿的微生物群。相反，一些研究表明，给足月的新生儿添加含HMOs的配方奶或母乳有助 于促进其益生菌群的建立。那么为什么早产儿无法产生同样的反应呢?

圣路易斯华盛顿大学医学院的新生儿学家Barbara Warner表示：“早产儿生活在不同的环境中。”早产儿所需的呼吸装置和其他仪器都增加了其受感染的风险。此外，早产儿长时间接受抗生素的治疗，这反而清除了其体内的益生菌。

尽管结果好坏参半，但科研人 员仍在通过母乳研发含有益生菌和益生元的食物，以促进有益菌的生长、建立完善的肠道微生物体系。迄今为止，欧洲、加拿大等地已经完成了近四十项给早产儿使 用益生菌、益生元的研究，部分含有双歧杆菌。最近，发表于《儿科学》杂志上的一项研究显示，一种含有双歧杆菌的益生菌产品（目前已在美国上市）能够有效降 低新生儿重症监护室中NEC的发生率。

在美国，一些这样的研究已经完成。尽管成年人补充益生菌不受到管制，但早产儿补充的这类微生物则如同疫苗或新药一般受到FDA的审核和监管。这增加了相关研究的花费和时间，因此，美国的研究人员不得不寻求其他策略或与其他国家研究人员合作。

例如，沃克集团正在与新生儿学家在智利测试一种在母乳中找到的含糖分子或多糖。在新生鼠以及人类早产肠道组织模型的研究中，这种多糖能抑制促炎因子，并增强抗炎因子。智利研究人员将会对早产儿补充母乳以及这种多糖，观察是否能够减少早产儿感染的发病率和死亡率。

同 时，为了实现对早产儿补充双歧杆菌的理念，加州大学戴维斯分校的研究人员回归到了对母乳的基础研究，以获得更多的灵感。他们从分析取自早产儿喂食后胃管的 液体开始分析。令他们吃惊的是，研究人员发现，新生儿的胃并非极度的酸性，并且含有活跃的酶。该研究团队于2014年4月在《营养学杂志》上发表文章称， 新生儿的胃似乎只能消化很少量的蛋白，主要为β-酪蛋白、乳铁蛋白、溶菌酶、α-乳清蛋白。这些都是母乳中能找到的蛋白。此外，新生儿胃部的酶并不是随机地切断蛋白质，而是在特定的位置进行剪切，生成603肽。其中的一些已知能抑制病原菌的生长或调节免疫系统。

更重要的是，加州大学戴维斯 分校研究小组最近发现，在喂养后，新生儿肠道中的一些消化酶实际上是由母亲所产生，通过母乳以非活化的状态运输到新生儿体内。随后，新生儿胃部的某些物质 能把这些酶活化，这样它们就可以从全乳蛋白中获得活性肽。因此，加州大学戴维斯分校的团队认为，从理论上来说，给母乳补充非活化的酶能促进早产儿形成有益 的肽。

目前，整个行业都在密切关注寡糖的相关研究发展。加州大学圣地亚哥分校的营养学家Lars Bode说道：“这是场激烈的竞争。无论哪一家公司最先成功将寡糖添加到他们的产品中，都将给市场带来巨大的转变。因此，每个人都在从事这项工作。”

例 如，德国的研究团队、Mills、加州大学戴维斯分校的团队共同创建了一家名为Evolve Biosystems的公司，推进自己研发的益生元、益生菌组合。因为科学家们很难获得大量的母乳来分离出足够的益生元，德国的集团正在尝试利用含有少量 HMOs的牛奶替代母乳进行研究。研究者认为，婴儿每日食用这类配方奶已有几十年的历史，未曾出现明显的伤害，应该是安全的，而且这种方法可以避开一些监管障碍。

然 而，牛奶中的糖在其结构上和丰富程度上往往与母乳有很大的不同。因此，一些研究人员，如波士顿学院的生化学家David Newburg就开始尝试人工合成HMOs。2004年，Newburg发现母乳中的一种岩藻糖基糖可有效预防引起霍乱、腹泻等疾病的致病菌。因此，他自 己掏钱创办了Glycosyn有限公司来测试寡糖及其衍生物。该公司通过在酵母和细菌中插入能编码各种产生糖的酶基因来获得产品。Newburg预测他大 约还需要一年的时间来研发出能够上市销售的营养补充剂。

最后，Mills说道：“进化产生了这种神奇的功能性食物，我们只需要了解它就行。”

（作者：沈颖、白蕊)

参考文献：Science 2014;345:793-794