早老症

    何为早老综合征？早老综合症是一种罕见且具有致死性的基因疾病，能导致10岁的儿童看起来像80岁，表现出老年人可能出现的衰老症状。造成早老症这种令人绝望的疾病的罪魁祸首是一个叫LMNA基因的突变。该基因编码前层蛋白A（prelamin A）。在正常人体内，前层蛋白A能被法尼素转移酶（farnesyltransferase）转变为负责保护细胞核的核纤层蛋白A（lamin A）。而在早衰症患者体内，基因的突变使得前层蛋白A变短，导致前层蛋白A无法转变为核纤层蛋白A，而患者细胞内则开始积聚异常的蛋白质。此外，缺失前层蛋白A，使得细胞核扭曲并影响基因的表达。这些早老症的儿童在刚出生时与常人无异，到其学习走路的时候就能表现出异常，类似于老年人，他们开始出现脱发和体重降低，承受着关节僵硬和动脉粥样硬化的病痛，平均寿命仅13岁。

洛那法尼的“春天”

    Gordon所引导的这项早衰症临床试验首次为全球的早衰儿家庭带来了希望。在这项研究中，研究者利用了一种“老药”——洛那法尼（lonafarnib）。

    洛那法尼是由Merk公司所研发的一种用于治疗癌症的药物，但在治疗脑癌和颈癌的临床试验中，该药物却遭受了失败，从此便被遗忘在角落。但最近的实验室研究表明，这种药物对早老症具有一定的疗效。

    2005年，美国洛杉矶加利福尼亚大学的一个由Stephen Young领导的心脏病学家研究团队发现这种叫法尼素转移酶抑制剂（farnesyltransferase inhibitors, FTIs）的药物能够使早老症患者的细胞恢复正常。2006年，该研究团队在早老症小鼠模型中验证了FTIs药物的疗效。由于FTIs药物在治疗肿瘤的临床试验中遭受了失败，因此，该药物最初的研发者Schering-Plough很乐意免费提供药物作为早老症的试验用药。随后，早老症研究基金会（Progeria Research Foundation，PRF）在Young的研究基础上，结合Collins的研究成果，募集了200万美元开展洛那法尼治疗早老症的临床试验。他们邀请了法柏癌症中心的Mark Kieran来起草本次临床试验的方案（Kieran曾经在儿童肿瘤患者中试验过洛那法尼的疗效）。

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困难与争议

    Gordon和Collins对该项临床试验的结果非常乐观，Gordon形容洛那法尼试验为“一个巨大的突破”。但持乐观态度的人只占少数，大部分研究者则认为这项临床试验的设计有问题，药物的疗效很难得到验证或治疗方案无法得到量化。因此，该项临床试验的研究报告被数种高端期刊拒之门外，最终发表于《美国国家科学院院刊》。

    美国德州大学MD 安德森癌症中心的生物统计学家Donald Berry认为该项试验是“一个还在试验中的试验”。他致力于研究罕见疾病临床试验，且支持尝试设计新的临床试验模式，特别是分子药物已将许多常见疾病细化和分层。洛那法尼是否真的对Sam和其他早老症患儿具有疗效？Berry对此表示怀疑，一些数据目前尚不明确。

    由于早老症是一种绝症且患者数量非常稀少，Gordon的这项临床试验所面临的困难是前所未有的。该试验成功募集了75%的当时全球已知的早老症患者，仅仅25位儿童。这些儿童入组参加试验，服用洛那法尼作为治疗早老症的药物。

    随着临床试验准备工作的启动，许多问题也接踵而来。是否让每个入组儿童都服用药物，或者将部分患者儿童归入对照组，仅给予安慰剂，以便更好地观察药物的疗效？疗效又该如何被检测或量化？显然，科研人员并没有足够的资金和时间来完成试验的最后终点，追踪这些患儿的死亡率。研究人员需要以最快的速度获得答案。

    研究人员在临床试验之初开始筛查早老症的患儿，同时收集和分析这些儿童的相关数据，希望能够找到自然发病的诱因。然而，研究人员却发现想要找到能够简单测量并能够量化恶化程度的疾病参数竟然出乎意料的困难。Gordon不禁感叹道：“许多参数都并非不正常。”但在Gordon整理这些患儿数据时，她终于发现了这些早衰儿童的体重增加率是呈直线的，这与正常儿童的生长曲线非常不同。因此，研究团队就采集了入组患儿6个月到1年的体重增加情况，为每位患者建立了标准参数。

    从理论上来说，如果受试儿童的体重增加情况优于其原先的标准参数，那么表明洛那法尼具有一定的疗效。该试验并未采用对照组，因为对Gordon而言，她极其不希望将儿童纳入对照组。从科学上来说，对照组通常很有用，这也得到了研究者的普遍认同。但从伦理的角度考虑，类似早老症这种疾病设置对照组就显得很微妙，因为这些儿童正在面临死亡而且缺乏治疗的手段。就如Kieran所说的：“我不否认，我也希望有一个对照组。但前提是，如果我的孩子也是患儿的话，我的孩子没有被纳入对照组。”

    研究者对25位服用洛那法尼的患儿进行了为期至少2年的密切跟踪随访。在研究终点，9位患儿的体重增加中位值为0.52公斤/年，或增加1磅多一点，但是在试验的上一年，他们的体重并未增加，因此这种变化是关键的。而另外16位患儿的体重增加率或降低率并未表现出显著变化。

    Gordon和Kieran及其同事认为该研究结果虽不显著但鼓舞人心。然而，约翰•霍普金斯大学的儿童心脏病学家Harry Dietz却持反对意见。他提出，Gordon及其同事于2007年曾在《小儿科》期刊上发表过一篇文献，该研究报道追踪早衰症儿童的自然生长进程，其结果清楚地显示了这些未接受治疗的儿童的每年体重平均增长值恰恰就是0.52公斤。为此，Dietz担忧Gordon所观察的种种研究成果可能只是一些假象。更重要的是，在Gordon的研究中，有多达三分之二的儿童并未表现出体重的改善甚至在继续恶化。而洛那法尼的主要副作用是导致腹泻，这使得研究者更难确定这种药物是否真的能有效与早老症抗争。

    Collins负责编辑《美国国家科学学院院刊》上那篇文章，他和Gordon对于该项研究的次要终点的结果更为乐观。他们在18位受试儿童中通过测量动脉脉搏波速度（pulse wave velocity，pwv）评估了该研究终点。在正常成年人体内，该指标越高表示血管壁越硬，则心血管疾病风险越高。虽然早衰儿体内的标准pwv并不明确，但该研究结果显示，18位患儿中的17位都表现出pwv的下降，幅度在26%至48%之间。这表明这些患儿的血管开始软化。因此，Gordon感叹道：“我们可以影响患儿的心血管系统，这代表着健康的改善。”

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    但其他研究者的态度则更加谨慎。法国马赛Timone儿童医院的药物遗传学家Nicolas Lévy领导的研究队伍曾在2003年确定了早衰症的变异基因，他认为Cordon的该项研究情况很复杂，难以进行评估。而Dietz也不愿意通过测量pwv来衡量其研究的马氏综合征患者的健康情况，因为他不确定这种改变是否能降低患者的死亡率。

    对于该项研究的另一个争议是研究者并未证实洛那法尼能够改变其靶点——核纤维层A的代谢。而检测的唯一方法是皮肤或肌肉组织活检。对此，Kieran解释道，这将伤害到那些已经非常脆弱的孩子们，很难做到。但也有反对者提出，研究者可以通过检测白细胞来验证核纤维层A的代谢是否受到了洛那尼法的影响。Dietz还提到，在样本量如此小而且需要更多患者参与临床试验的情况下，作为研究者，更应该拿出有力的证据来表明他们所使用的药物是有效的。

坚持不懈的研究

    这些悲观的言论并未打击Gordon以及由她和丈夫共同创立的早老症研究基金会（Progeria Research Foundation，PRF）。目前，Sam和其他44位早老症的儿童正在服用洛那法尼和另外两种药物，该研究的随访开始于2009年。PRF及其资助的研究人员正在考虑是否再添加第四种药物。这第四种药物是Collins及其同事在2011年发现的，能够逆转早老症细胞的一些缺陷。

    洛那法尼临床试验结束于2010年。目前，Gordon、Kieran以及其他研究者正在密切关注来自于24个国家的45位早衰儿童。这些儿童在PRF和NIH的资助下，参与了后期随访试验，目前正在服用洛那法尼联合普伐他丁和唑来膦酸（防止骨折）。普伐他丁和唑来膦酸都被证实能够使得体外培养的早衰细胞正常化，且在早衰小鼠体内取得了类似效果。Lévy及其同事目前正在12位早衰儿童中检测这两种药物的效果。

    Gordon曾被问及，作为母亲同时又作为该项研究的领导者，是否会使得她产生偏倚，只能看到研究进展好的一面。她回答道：“药物是否真的有效才是最重要的，我也不想以任何方式而拖延试验进程，否则将会对这些孩子们产生危害。”

老药新用的启示

    Gordon的这项临床试验的发表不仅仅鼓舞了早衰症家庭和研究者，还给予其他领域的科研人员很大的启示——既然洛那法尼这个曾被遗弃几十年的药物具有治疗早衰症的功效，那么其他同样被尘封的药物是否也能被用于新的治疗领域？

    在过去的30多年间，有大约30000种药物被闲置着。最近，研究者开始应邀来探索这些药物的新未来。例如去年10月，英国政府设立了1000万英镑的奖金，鼓励研究者开发AstraZeneca公司的22种药物的新用途。而美国国家卫生研究院的国家转化科学推进中心（NIH' s National Center for Advancing Translational Sciences，NCATS）也开展了类似的项目，于10月开始正式接收申请。NCATS邀请研究人员开发来自8个医药公司的58种遗弃药物的新用途。这些药物都经历了临床前试验和I期临床试验，并被证实是安全的，但最终因为疗效不佳或经费问题而被遗弃。该项目一经启动，NCATS就接收到了160份预申请，涉及各疾病领域。其中一种药物，NCATS就收到了7份申请，希望将其用于6种疾病的治疗。

    这些项目使得医药行业的资源得到了最大程度的利用。NCATS的领导人Thomas Insel说道：“我希望这第一步能走好，这样将促进更多资源的共享。”（作者：沈颖、贺利军）

参考文献：《Science》2012;337:1594-1595

《Nature》2012;490:15