加拿大卑诗癌症中心和英属哥伦比亚大学的研究者们在2012年4月出版的《自然》上发表了题为“the Genomic and Transcriptomic Architecture of 2,000 Breast Tumours Reveals Novel Subgroups”的研究论文。研究人员开展了全球最大规模的乳腺癌组织研究，对确诊5年～10年患有乳腺癌妇女的2000份肿瘤样品进行了DNA和RNA分析，发现了一些从前未知与乳腺癌有关的全新基因，其中的大量基因使得研究人员获得了对乳腺癌生物学更深入的了解。新发现的这些驱动乳腺癌的基因可能会成为新药开发的靶向。
研究人员根据研究发现的共同遗传特征，将乳腺癌重新分为与生存期呈相关性的10种亚型。这种新分类方法有可能会改变乳腺癌患者个体化药物治疗的方式。基于此分型方法，医生可以预测肿瘤是否会对某种特定的治疗产生反应，是否有可能扩散到身体的其他部位，以及是否有可能复发。
加拿大多伦多大学女子学院研究中心的Narod SA在2012年10月出版的《柳叶刀》上对此项研究专门发表了评论文章。Narod SA认为，在对2000例乳腺癌的多年研究后，来自于加拿大和英国的研究团队共同宣布，他们能够识别十种不同亚型的乳腺癌，每种乳腺癌的预后都不同。目前，预测肿瘤的预后因素主要分为两大类：预测肿瘤进展的因素和预测肿瘤侵染性的因素。在20世纪60年代发现的肿瘤大小和被侵染的淋巴结数目两种预后因素同时属于上述这两种类别。这些因素成为早期诊断的基础，并且为肿瘤筛选提供了动力。
从1960年到1990年，运用免疫组化对乳腺癌中的三个受体蛋白（雌激素受体：ER；孕激素受体：PR；人类表皮生长因子受体2：HER2）进行识别，并且结合患者的肿瘤大小和淋巴结数目，在评估临床预后中起到了很重要的作用，并且有助于临床采取有效的治疗方案。2000年，Charles Perou及其同事提出，通过对大量基因RNA表达的检测能够更好地对乳腺癌进行分类。他们共提出了5种或5种以上的分类，包括管腔癌、基底细胞类型癌症等。虽然肿瘤研究者普遍接受基于基因表达的分类方法，比如50-基因级（PAM50）亚型，但是，在癌症临床实践中这种分类方法并没有取代传统的（更方便检测）基于受体的分类方法。
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2012年，Christina Curtis及其同事们提出了第四代的分类方案。从遗传角度来说，由于遗传种系以及后天的突变，肿瘤之间的差异很大。种系变化由很多小的点突变组成，如单核苷酸多态性和拷贝数变异。拷贝数变异是对于一个假定的染色体片段的两个模态拷贝数的增加或者减少。肿瘤不仅囊括了种系遗传印迹，也显示出了获得性基因变异。肿瘤特异性变异同样也包括单核苷酸多态性和拷贝数的畸变。基因扩增（例如，ERBB2）和缺失是畸变的特殊类别。纯合子缺失意味着肿瘤中一个遗传片段的完全丢失。Curtis及其同事推测，尽管有大量随机突变，但是通过诱导异常基因的表达（如在HER2阳性的肿瘤中，ERBB2的扩增会导致HER2的过度表达），基因组变异会促进恶性肿瘤的发生。如果对很多肿瘤进行研究，就能够在周期性基因异常表达和极端异常表达之间辨别出相应的区别。通过对肿瘤遗传突变状态（肿瘤基因组）以及RNA表达水平（转录子）进行整合，能够识别出肿瘤变异。
研究人员将1000个肿瘤的全基因组图谱和相同肿瘤的基因表达图谱进行对比，从而建立了模型，并且在第二批患者中验证了他们的研究发现。结果显示，几种基因的重复改变导致了可预见的RNA表达模式。在不同类型的突变中（先天或后天），拷贝数的畸变在肿瘤间占了绝大多数。这些畸变修饰了邻近基因（顺式作用）以及更远距离的基因表达，无论是在相同或者是不同的（反式作用）染色体上都以大致同等数量发生变化，而顺式作用变异的效应一般更加复杂。基于顺式作用变异的相关数据，乳腺癌可以分为十种亚型，每种占乳腺癌的4%～17%。根据这样的分类方法，患者的10年生存率在40%～90%。除了肿瘤大小、分级和淋巴结状态之外，这种分类还增加了一些独立的具有预测价值的指标。
这项研究结果引起了科学界的广泛兴趣，并且很可能具有临床意义。在该项分类中，第三亚型患者的死亡风险（13%死亡）要明显低于其他亚型（29%死亡），并且部分患这种亚型肿瘤的妇女有可能不用化疗。在理想状态下，转化研究将让医务工作者们可以根据乳腺癌患者的亚型分类调整化疗类型并且预测临床预后。在标准免疫组化方法无法检测的时候，基于基因表达的检测（例如PAM50分类法），为验证癌症是否处于进展阶段提供了一种可能性。然而，这可能不是化疗的最佳选择。对于基于亚群的这种分类方法是否能够补充或替代现有的基于六种检测指标（肿瘤大小、阳性淋巴结、肿瘤分级、ER、PR和HER2）的预后模型，或者，这种新的分类是否能够为临床治疗提供有用的信息，目前都还不是非常清楚。在某种情况下，新亚型囊括（或者细分）了更多的传统类型，但在另一种情况下，它们又可能完全不同。例如，第4亚型包括了ER阳性和ER阴性的乳腺癌以及各种原有的亚型。每个亚型的乳腺癌都有一些可识别的遗传突变，在这些染色体区域内或邻近位置可能存在着一种或几种驱动基因，而后者可能成为新型治疗的自然靶点。此外，在一个已知亚型中，只有很少的患者会出现罕见的遗传突变。例如，少数患者会表现出表皮生长因子受体基因扩增，并且一些患者会出现罕见的BRCA2纯合子缺失。在基因组图谱中，这些罕见的突变仅仅存在于不到1%的患者中，而前者可以成为治疗的主要靶点。它们将大的亚型进行了细化，因此，乳腺癌的相关亚型数目可能超过10种。
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肿瘤异质性使得分类更加复杂。在Nik-Zainal及其同事的研究中，研究者不得不对一个乳腺癌基因组进行188次的测序，才能够识别出所有的突变；这主要由于在这70690种突变中，绝大多数只存在于很少的细胞中。有26762种不同的突变存在于所有肿瘤细胞中，包括三染色体1q和TP53突变。这与之前的假说是相吻合的：这些突变存在于主要驱动基因中。3/21的肿瘤其ERBB2基因存在扩增。令人安慰的是，这些基因属于早期普遍突变（很多体细胞突变是后来出现的）。为了避免耐受亚克隆细胞的选择性生长，治疗的靶点应当是在所有肿瘤中都存在的驱动子突变。
此项研究的共同负责人Sam Aparicio 博士表示：“这项研究标志着科学家们向构建乳腺癌的遗传百科全书迈进了重大的一步。在此过程中，我们发现，原来存在着比我们想象的要多得多的乳腺癌亚型。这一乳腺癌新分子图谱为我们指出了乳腺癌治疗的大量新药物靶向，并明确了将受益最多的患者群体。这一研究的规模是空前的，使我们深入地了解了这一疾病，例如免疫反应的作用。此研究将进一步推动其他途径的研究。”
为了收集到足够量的数据，从而将特异亚型或者罕见的拷贝数畸变与最佳的化疗进行关联以及潜在的靶向治疗，这都将面临很大挑战，为此，成千上万的患者需要被密切随访10年或者10年以上。（作者：贺利军、王敏骏）
参考文献：《Lancet》2012;380:1212-1213
《Nature》2012;486:346-352