2008年国际糖尿病领域可谓精彩纷呈。人们翘首期盼的三个求证强化血糖干预对糖尿病大血管病变影响的临床试验结果相继公布。这三个试验分别是ADVANCE(The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)，ACCORD(The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) 和 VADT(Veteran Affairs Diabetes Trial)研究。试验结果一经公布就引起了全球学术界的轩然大波，因为试验结果均曝阴性，与试验最初的想法截然相反。这给我们带来了很多临床启示和反思。

里程碑式的临床试验
研究一：ACCORD试验
ACCORD研究的目的是验证强化降低血糖是否能显著减少患者的心血管事件（NEJM 2008;358:2545-59）。研究共纳入10251例2型糖尿病患者，平均年龄62.2岁，平均糖化血红蛋白值是8.1%，其中38%的患者是女性。强化治疗组血糖控制的目标是糖化血红蛋白值<6.0%，标准治疗组血糖控制的目标是糖化血红蛋白值7.0%~7.9%。研究的主要终点是出现重要的大血管事件（非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中，或心血管相关的死亡）。该研究原计划随访5年，但由于强化降糖组患者死亡人数明显高于标准治疗组（5.0% vs 4.0%;HR=1.22;95% CI,1.01 to 1.46;
P=0.04）而于2008年2月提前终止，所有强化治疗组受试者全部转为标准治疗方案，平均随访时间为3.5年。
该研究结果显示，在治疗1年时，强化组和标准组的平均稳态糖化血红蛋白值分别是6.4%和7.5%，在随访过程中，强化组共有352例患者出现重要的大血管事件，标准组有371例患者出现（HR=0.90），两组之间无明显差异（P=0.16）。但在死亡发生率上，强化组共有257例患者死亡，而标准组仅有203例患者死亡（HR=1.22，P=0.04），同时强化组患者低血糖发生（需要临床治疗救护）和体重显著增加（>10kg）的比例更高（P<0.001）。
该研究结论认为，糖尿病强化治疗会增加患者的死亡风险，且不能显著降低主要心血管事件的发生率，这提示我们，对于2型糖尿病患者，强化治疗可能是一种不恰当的治疗方案。
研究二： ADVANCE试验
ADVANCE研究共有11140例2型糖尿病患者入组，强化治疗组目标糖化血红蛋白值≤6.5%。主要疗效终点基本与ACCORD试验相仿，同时还添加了主要微血管事件的独立及联合评估（肾病和视网膜病变）。随访3年后，强化组和标准组的糖化血红蛋白值分别是6.5%和7.3%。对比标准组，强化治疗组患者大血管事件发生率偏低(10.0% vs 10.6%;HR=0.94;P=0.3)，微血管事件发生率有显著性的降低(9.4% vs 10.9%;HR=0.86;P=0.01)。死亡率轻微降低(8.9% vs 9.6%; HR=0.93; P=0.3)。其中，微血管事件的发生上，糖尿病肾病在强化治疗组明显减少（P<0.001)，而视网膜病变两组没有明显差别。另外，与ACCORD试验结果相仿的是，严重的低血糖事件在强化治疗的患者中更常见（2.7% vs 1.5%;HR=1.86;P<0.001)。
ADVANCE试验的结论认为，对于2型糖尿病患者，虽然强化治疗能在一定程度上改善微血管事件的发生（主要指肾脏疾病），但在大血管事件及死亡方面，强化治疗没有明显优势。
研究三：VADT试验
这项研究是在退伍军人中进行。研究总共纳入了1791名患2型糖尿病的退伍军人（97%为男性）。将他们随机分为强化治疗组（目标糖化血红蛋白值<6.0%）和标准治疗组（目标糖化血红蛋白值8.0%~9.0%）。 患者的平均糖尿病病程为11.5±7.7年，平均年龄为60.4±9.5岁。研究的主要终点事件为心肌梗死、充血性心力衰竭、中风、心源性死亡、血管疾病需要手术治疗、不能手术的冠脉疾病和局部缺血性坏疽导致的截肢术。在平均随访了5.6年之后，糖化血红蛋白水平在两组分别为6.9%（强化治疗组）和8.4%（标准治疗组）。强化治疗组主要终点事件发生的人数为235人，标准治疗组为264人，两组患者在各种主要终点事件的发生和死亡率上无明显差异。两组患者微血管并发症也无明显差异。在低血糖不良反应的发生率上强化治疗组为24.1%，标准治疗组为17.6%。  
VADT试验的结论认为，对于2型糖尿病患者，强化降低血糖在减少主要心血管事件、死亡和微血管并发症的发生上没有明显效果。
强化降糖未必降低心血管病风险
心血管疾病是2型糖尿病重要的并发症和死亡原因。超过60%的糖尿病患者死于心血管疾病。已有研究显示，对糖尿病患者进行血压和血脂的干预可以降低心血管疾病风险。关于血糖干预，尽管流行病学资料显示，每增加1%的糖化血红蛋白值，糖尿病患者的心血管意外事件发生率会增加18%，死亡风险升高12%~14%，视网膜病变或肾衰风险升高37%。然而，在求证血糖控制与心血管获益的循证路上却充满了艰辛与波折。最早的两个著名的研究是DCCT(糖尿病控制及并发症)研究和UKPDS(英国前瞻性糖尿病)研究。在UKPDS研究中，对新诊断的2型糖尿病患者进行强化降糖治疗有减少心肌梗死发生的趋势（P=0.052），但是这一结果不能排除对血脂和血压干预的影响。DCCT研究发现，对1型糖尿病患者进行强化治疗不能降低心血管事件的发生。这两个研究对强化降糖能否减少心血管风险提出了疑问，为了回答这一问题，研究者随后设计了三个大型临床研究，它们是ACCORD(控制糖尿病患者心血管危险行动)研究、ADVANCE(强化血糖控制与糖尿病血管转归)研究和VADT(美国退伍军人糖尿病)研究。
三个试验均是以探讨强化血糖治疗与心血管事件风险为目的。研究对象都是已经发生了心血管疾病或具有多个心血管疾病高危因子的中老年2型糖尿病患者。三个试验无一个试验表明强化降糖可以减少心血管事件发生。高密度脂蛋白胆固醇水平、体重增加、收缩压以及治疗药物本身可以部分解释这一试验结果。另一个可能的原因是强化治疗疗效的延迟。在2008年9月欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会上,UKPDS研究公布了后续10年随访的结果。尽管强化组与常规组血糖水平已无差异,但最初接受强化治疗者不论微血管事件（相对风险下降24%, P = 0.001），还是心梗(相对风险下降15%, P = 0.01)以及全因死亡风险(相对风险下降13%, P = 0.007)均显著降低。这是糖尿病治疗研究史上又一个里程碑式成果。另外，应当指出的是，尽管三个研究均为阴性结果，然而却略有不同。有学者指出治疗药物的限制不同可能是导致ACCORD试验和ADVANCE试验结果略有不同的原因之一。在ACCORD试验中，90%的强化组患者和58%的标准治疗组患者服用罗格列酮治疗，而在ADVANCE试验中，强化组患者起始治疗只能应用格列齐特控释片，并且<20%的入组患者服用罗格列酮治疗。已有证据表明，罗格列酮能显著增加2型糖尿病患者心肌梗死的发生率，升高因心血管意外而导致的死亡率，并且诱发水钠潴留和心力衰竭。另外，降低糖化血红蛋白值的速率差异以及体重增加水平的差异可能也是试验结果不同的原因之一。尽管如此，严重低血糖事件，药物使用的差异，或体重变化并不能完全解释与强化治疗相关的更高的死亡率。
因此，深入分析这些研究结果不难看出,尽管目前强化治疗对心血管的保护作用还存有争议，但早期治疗可能是强化降血糖取得成功的关键所在。强化降血糖的价值不仅并未因ACCORD、VADT等研究的阴性结果而有所减损,反而在UKPDS研究“干预早,受益久”的结果中得到了凸显。然而强化降糖治疗目标需个体化，需要在获益与潜在危险性间寻找一个平衡点,血糖并非降得越低越好。总之,强化降糖理念因以上研究而改变,人们将更加关注对安全有效治疗策略的选择及早期全面综合干预策略的制定,以期改善患者的远期转归。
（作者：高虹）