改善药物报销制度最大的挑战在于，在保证确实有治疗需求的患者用药的同时，将不合理用药情况降至最低。无论如何，其宗旨始终不变——如果药物的安全性、疗效和成本效益的证据不足，就必须限制其临床应用。

    一种新药应用于临床的前提为其是否具有区别于现有药物的创新性和良好的药物经济学价值。然而，在上市之初，许多药物的疗效和安全性资料并不够充分；在进入市场时，新药受到来自医生、患者、药物报销体制和经济因素等复杂市场氛围的影响，其疗效与同类老药相比体现不出明显优势。如何才能有效促进药物创新改革，减少非必要的或高风险的临床治疗？在这方面有多种可行的手段，如增加FDA审批药物所依赖的循证医学证据，改变现有药物的化学结构等。以美国为例，尽管在政策执行层面存在诸多挑战，美国在促进处方药物的安全应用和推动社会观念的改变上仍获得了较大成功，值得我们借鉴。

    新药较老药除了必须有革命性的创新、良好的临床疗效和安全性以外，还应具备更高的使用方便性和患者依从性。然而，临床试验观察的患者数量是有限的，只有在药物上市和临床广泛应用后，一个药物真正的安全性和疗效才能被人们所认识。临床处方同时还受其他多种因素的影响，例如，药品广告会用非常有说服力的语言暗示疗效，使普通消费者很难分辨新药是否真正优于现有药物。出于对“新药即是创新”、“品牌代表质量”等理念的认可，药品供应者和患者认为新产品可能一定具有某些特殊的疗效和优势，甚至觉得那些昂贵的药物“一分钱一分货”。上述现象在很多国家都很普遍，包括中国，国内媒体充斥着大量具有诱导性的药品、保健品广告，足以混淆非专业人士的判断力。包括美国在内的许多发达国家都未曾出台有针的对性的解决措施，造成许多新药或新疗法在缺乏比较效果研究（comparative effectiveness research）和安全性优势验证的情况下仍在临床广泛应用。罗非考昔、依泽替米贝、右旋酚氟拉明、曲格列酮和西布曲明等药物因致癌或心血管严重不良事件而被禁用或撤市的教训历历在目，人们也因此更加意识到比较效果研究的重要性。2009年，美国政府投入11亿美元资金用于比较效果研究，以分析比较何种治疗效果更佳，并以此为依据制定和改革药物管理和医疗费用报销制度。

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提高药物审批的门槛

    FDA不参与临床处方过程，但药物增加适应症和新药上市必须经过FDA批准，这是一种药物未来命运和发展的决定性因素。因此，提高对药物审批资料数量和质量的要求有助于促进新药或新疗法的合理应用。FDA有权要求药企开展新药与标准药物比较效果研究的临床试验，将新药与现有标准治疗方案或安慰剂进行对比，了解其效果和安全性；也可以同第三方合作进行非劣性试验，这样一来，FDA审批药物时便有了充分、系统的试验依据。疗效和安全性对比结果可减少FDA对疗效较差药物的审批，也有助于明确新药或新疗法的作用。

    FDA应强调以患者个人为中心的整体疗效的重要性，关注重大健康事件和生活质量对患者的影响，而不仅仅依赖于临床指标的改善。替代指标（surrogate outcome）是一种能够体现重要临床结局的实验室指标、临床症状或体征，经过干预可使替代指标发生变化，这种变化能直接反映病人的感觉、功能状况或生存情况，因此又称为次要指标（secondary outcome），如血压、肿瘤对治疗的反应等都属于替代指标。就多数患者而言，用替代指标作为判断一种药物主要适应症的依据是不够充分的，因为在缺乏证明药物有效的直接证据时，依赖替代指标的结果会影响人们对药物安全性和疗效的正确判断。这种情况有很多例证，如辉瑞的降脂药torcetrapib可将HDL水平升高72%，但是会增加严重心血管不良事件的发生率。监测药物的毒性同时应重视可能发生的不良事件，如减肥试验时可能出现的心脏瓣膜功能不全；还应该把老年人等特殊人群纳入试验，扩大样本量，增加统计学效力等。此外，要在各种不同年龄和特征的人群中验证治疗方案的疗效，更真实地反映临床情景。

    在实践中，要达到上述标准仍然面临诸多障碍。如果在试验中设定阳性对照组，将对替代指标的依赖性减至最低，就需要扩大样本含量，延长观察期，增加试验的复杂性和费用。但是无论如何，上述方面的改善都会对药物安全起到良好的促进作用。

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走向“有条件批准”时代

    即便FDA提高药物审批证据的门槛，一种新药获批后，有可能仍然存在重要的安全性问题。有条件批准（conditional approval）是FDA审批药物的模式之一，意味着药物上市需要进一步的研究，这种批准是在没有足够的临床数据的条件下获得的，但实验结果已经显示该药的利益大于风险。“有条件批准”政策一般期限为3年，此期间制药商可实施正式研究和数据收集计划，同时要限制专业性的市场推广，禁止对消费者进行直接广告。只有当制造商掌握了更多的证据证实药物在真实人群中的安全性，药物才能获得充分的肯定和批准。药物获得完全批准所需证据的类型和数量取决于获得“有条件批准”时的证据、指征及药物本身。上市后监测数据有助于记录可能存在的安全性问题，FDA还需要促使开展相关试验，讨论药物在获得“有条件批准”时尚未解决的安全性或疗效问题。在FDA进行第二次审查时，可根据实际用药情况制定后续安全性试验计划，明确不同类型人群用药的收益和风险。这一步骤的原因在于药物可能在未经科学验证的情况下超适应症应用，但在药物获得FDA批准之初，人们不可能完全了解或预测药物的安全性和有效性，因为后者取决于真实世界的使用情况。

    规范“有条件批准”流程可为4期临床试验提供强制执行机制，而企业在这方面往往有所欠缺。2007年修正案授予FDA更大权限，以实施风险评估和风险减轻战略，但是这些战略的有效性尚未验证。“有条件批准”可将真实世界中的药物安全信息规范化，促使药企思考和评估药物的临床应用价值，因为这些数据将有助于药物在市场的生存。“有条件批准”也存在一定障碍，FDA要求药企额外开展的试验会增加其成本，减少企业的收入和投资意愿，影响新药开发。新药第二次正式审查也会增加FDA的负担，而提高审批的门槛则需建立在修改法例的基础上。鉴于上述现象，有些人建议延长药物专利期作为一种激励手段，督促药企致力于药物长期安全性和疗效的研究。

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鼓励高附加值的技术创新

    提高药物审批门槛和“有条件批准”流程的缺点还包括会增加药物开发的成本，使人们放弃使用已经验证的可能有益的治疗方法。如果为探索新的治疗方法提供良好的鼓励和支持，将会确保这种治疗方法继续得以发展。这种鼓励应该聚焦于具有明确临床疗效的治疗方法，以提高其商业效益，为企业研发提供激励。

    FDA曾成功利用药品专利排他性的激励机制，促进孤儿药和仿制药的发展，深入研究药物在儿童中的安全性。当某种药物具有明确的适应症甚至成为某种疾病治疗上的重大突破时，如果FDA能为其提供额外的专利保护，就能刺激产业发展，促进孤儿药和那些有显著健康利益药物的创新。此外，加快审查的设置和流程，尤其是对那些在治疗上有特殊创新、填补了药物治疗史空白的或社会效益巨大的药物。对于新药（如在同类产品中的第一个药物）或具有优越疗效和安全性的创新药物，审批时也可以适度放宽“有条件批准”的规定甚至予以豁免，也将会有力促进药物迅速应用于临床。

    由于一个药物的专利期有一部分消耗在FDA的审查期上，这为FDA尽快完成评审工作施加了较大压力。有学者研究认为，加速药物审批过程会在一定程度上影响药物的安全性，但也有持反对意见者。无论如何，获得疗效和安全性的充分验证都免不了对专利期的影响，除非更改专利法相关条例。此外，采用补偿机制，将FDA审批所花费的时间补充至专利期也有望缓解这一矛盾。

    这些激励措施会对新药研发起到一定的促进作用。以往的监管和激励机制往往带来一些大家不愿意看到的的后果，例如提供市场独占权或延长专利期限会给患者带来额外的花费，影响患者用药；但是在某些情况下，这些激励措施又会给患者使用新药以费用的补偿。所以，需要对激励措施的效果进行监测并适当予以修改。

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制定医生和患者都容易接受的药物标签

    食品标签通常会列出规范化和实用性信息，包括食物提供的热量、蛋白质、维生素和微量元素等，药物标签也应当包括消费者需要的信息。FDA最近更改了对药品标签信息的相关规定，以提高药物的可用性和易懂性，但这些变化为病人提供的信息还远远不能满足他们的需求。药物的临床应用证据纷繁复杂，实际应用中患者和医生往往难以找到他们最需要的方面。药物在某一特定治疗领域的数据非常多，有些甚至相互矛盾，这些资料难以系统性整合，尤其是对超适应症用药而言。所以，在处方药的标签上注明药物比较信息，可以在一定程度上减少无效和不安全的用药行为。药物标签不应该包含疗效对比结果、收益和风险分析，以及介绍超适应症用药的临床依据，因为这些内容会在一定程度上影响医生和患者的判断力，使他们认为新药具有更加优良的疗效和安全性。

优化药物报销制度

    除了政策层面的变化，改善报销制度也在减少处方药物的浪费性支出方面发挥重要作用，例如分层处方、以奖励为基础的计划、事先审核等（注：事先审核即prior authorization，指在接受医疗护理服务或药物治疗前，患者需预先获得承保机构批准的一个程序）。尽管如此，浪费性处方支出依然是很大的一笔开支，2009年，美国在艾美拉唑（esomeprazole）应用上的花费约为2.8亿美元，该药与其他常用的质子泵抑制剂相比并没有明显临床优势。2005年4月，FDA针对老年痴呆患者服用非典型抗精神病药物发出警告，直到一年后，也没有任何一个州对其现有处方药一览表（formulary）的事先审核政策进行修改，引导患者服用更安全、更便宜的替代药物，这一现象有代表性的案例还包括罗格列酮。在许多工业化国家，使用一种药物经济学价值更高的新药替代现有最佳治疗方案时，医疗卫生机构必须阐明该药的成本和由此带来的益处，明确用药的成本-效益比。当然实现这种政策在大多数国家并不现实，包括美国在内的许多国家还是需要依赖临床实验和研究的数据，作为实施治疗和衡量、控制治疗成本的依据。在拥有充分的信息进行药物比较的基础之上，允许消费者和患者以费用作为决定治疗的参考标准也具有一定的可行性。最近，一种新型的动态定价模型可能被美国医疗保险系统所采用，该模型是建立于循证医学和比较效果研究基础之上的分层报销策略。

（作者：方笋）