JAK/STAT(Janus protein tyrosine kinase/signal transducer and activator of transcription，Janus蛋白酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子)信号通路是20世纪90年代人们研究干扰素时所发现的一种重要的细胞因子信号转导通路，可完成从胞质到核内的信号转导。哺乳动物JAK家族有四个成员，分别为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。研究发现该信号通路与免疫、炎症以及细胞增殖、分化、存活和凋亡等有关。
JAK抑制剂没能成为救世主
在完成了6项III期临床试验之后，辉瑞的决策层应该松了一口气。他们针对类风湿关节炎的JAK抑制剂Tofacitinib获得差强人意的效果。最近几年，辉瑞的许多被寄予厚望的候选化合物都在III期临床折戟，本次的研究终于让这个“世界第一”的药企挽回了一些“面子”。
事实是，Tofacitinib并不是完全没有问题。在今年四月份完成的两项试验，辉瑞应该是迫不及待地公布了试验结果。欧洲抗风湿联盟(European League Against Rheumatism)5月在网上公布的数据显示，Tofacitinib在临床试验发生严重不良事件（serious adverse event，SAE），已有4名受试者死亡，其中一名患者为药物相关性（related）。辉瑞希望Tofacitinib能够替代注射性类风湿关节炎药物，比如雅培公司的阿达木单抗(Humira)。消息传出后，辉瑞的股票下跌1.09美元，至19.30美元，跌幅5.3%。雅培股价涨3.6%，至52.70美元。
但对于辉瑞来说，试验出现这种情况（4位患者死亡，1名与药物相关）应该是正常的，经过长期的有效性、安全性观察；联合MTX与阿达木单抗+MTX作对比，并且是MTX反应不佳的中重度类风关患者，得到的数据应该说目前药物引起的死亡不算太严重。况且并不一定是坏事。显然，股票市场已经做出反应，辉瑞也已经发布了一系列的事实澄清，并得到华尔街人士的认可。
辉瑞希望在今年的年末向FDA提出申请，鉴于FDA一般为10个月的评审时间，则该药可能在2012年末进入市场。花旗集团认为该药的市场在2015年可能达到8亿美元。但是密歇根大学的风湿病专家David Fox说，已经开始进行生物药治疗的病人不可能马上切换到本药上，这是不争的事实。患者的使用率会是逐渐上升的。风湿病医生还是会倾向于应用更为熟悉的TNF抑制剂，包括一些新的生物制剂。在临床试验中，Tofacitinib的表现还可以，患者反应良好，还不算太危险。
长期的安全性是根本问题。JAK信号系统是一种基础的酪氨酸激酶传导系统。一开始Tofacitinib便是作为免疫抑制剂开发的，动物研究也从抗排异开始。而对自身免疫疾病控制则揭示了另一个可能的适应症。有人形容首先进入审评的药物的开发就像是在同火星人作战，根本不知道会出现什么情况。尤其是像JAK蛋白这样的介导60多种细胞因子信号传导的靶点更是如此。
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把JAK抑制剂变成药物
成功的药物总是有着相同的特性，但每个药经历的痛苦都不相同。Tofacitinib的痛苦就在于它是一类广泛存在蛋白JAK家族的不完全抑制剂。关于JAK的发现有一则小故事，说生物学家在发现它们的时候并没注意，甚至取名都很随便，JAK的全称是Just Another Kinase （暂译为：随便什么蛋白），同理，JAK1就是Just Another Kinase 1（也就是：随便什么蛋白1），至于后来如何变成Janus蛋白就不得而知了，不过明显后来取的名字很有可能是研究它功能的人取的。Janus（中文名字雅努斯）是希腊神话中的的门神、双面神，被描绘为具有前后两个面孔或四方四个面孔，象征开始。他的一张脸面向过去，一张脸面向未来，英语中的1月便来自于这个神祗。这个神在JAK蛋白家族上显圣表现在JAK蛋白的激酶结构域和伪激酶结构域（图1）。
JAK目前发现有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2 和JAK3。
前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。STAT是一类能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白，是JAK的下游底物。细胞因子首先与细胞表面的受体结合，通过酪氨酸磷酸化作用激活JAK，活化的JAK使受体的酪氨酸结合位点磷酸化，为STAT创造结合域。STAT与受体上磷酸化的酪氨酸残基结合后从受体上解离下来，二聚化后进入细胞核内，与DNA上的特定调节序列结合，调节相应基因转录表达，完成细胞因子介导的信号转导全过程。
应该说JAK蛋白从其克隆开始便引起了多个学科研究人员的注意，在很早的时候人们便找到了可以抑制其活性的小分子化合物。当时，一个较为麻烦的事实是JAK家族的差异很小，在最开始提出的配体结合位点——ATP结合-催化结构域上仅有5个氨基酸不同；而且JAK又在生命活动中起到极为广泛的作用。要想以JAK为靶点，区分JAK2和JAK3，难免感觉有些投鼠忌器。不仅如此，如果以类激酶结构域为结合位置，则该部位与差不多几乎所有的酪氨酸激酶都有同源性，设计有选择性的化合物似乎更难。
在90年代中期，Gazit与Levitzki合作合成了第一个JAK2选择性的抑制剂，当时他们的主要目的并不是为了要寻找JAK抑制剂，而是为抗肿瘤药物寻找有EGF抑制活性的化合物（Science 242 : 933–935）。过了7年，他们找到了AG490，第一个选择性JAK2抑制剂。这是在药物化学史上值得一书的一幕：首先，这是第一个靶向的化合物（要知道，当时格列卫还只是Zimmerman的灵光一现），其次AG490成为生物化学家，以至于以后的化学生物学家的常备工具。不仅如此，人们在探讨它的选择性时对如何进行药物设计有了新的认识。
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AG490带来了化合物的丰产，其结构特点为辉瑞所用，经过骨架跃迁成为了CP690,550的母核。但与AG490不同的是，辉瑞的化合物仅仅是JAK的非选择性、可逆抑制剂。
这可能就要谈到辉瑞的开发原则了：让化合物与任何一个JAK成员都能结合？以便做出一种“还可以”的化合物，使治疗效果和不良反应在此处求得平衡？甚至在口服类风关新药匮乏和晚期研发线屡传坏消息的辉瑞的今天，不再使候选化合物成为产品线上的“炮灰”？或者干脆让位于注射生物制剂，甘心作为补充？恐怕这些答案只能存于辉瑞领导层的脑中了。John Boris，一位产业观察者称：新药的不良反应并未超过注射剂（生物制剂）。这可能是答案。
交困的JAK抑制剂
但是，这种疗效还不确切的药物走在前面，为后来的竞争者的批评提供了用武之地。礼来/Incyte的候选化合物紧随着辉瑞，他们的II期临床数据也在今年的早些时候公布了。事实上，主要开发者Incyte也做过类似的思想斗争，他们开始筛选的主要化合物并不是今天的INCB29050，而是另外的ICNB18424，两者都有JAK抑制活性，不同的是，前者是JAK1、JAK2的抑制剂，而后者被称为是泛JAK抑制剂。Incyte的首席执行官Paul Freidman称：JAK3只能成为额外负担，辉瑞把它们的有效性归于JAK3-IL6。实际上，我们的数据显示JAK3的抑制与IL6无关，辉瑞的化合物有效在其对于JAK1、JAK2的抑制活性。
JAK抑制剂在类风湿关节炎和一些血液肿瘤中表现良好，尽管对于JAK抑制剂人们有着乐观的估计，但无论是已上市或在III期临床的药物来说仍有许多未解之谜。在所有十几个JAK抑制剂中，目前Incyte公司的ruxolitinib进展最快。Incyte公司已在8月底递交了上市申请，如果成功获批，Incyte的这个药物预计可在2015年达到10亿美元的销售额。JAK抑制剂的市场容量巨大，就算仅仅是改善症状它还是能够成为重磅炸弹。
尽管ruxolitinib为业界带来一阵欣喜，并极有可能在年末上市，但在许多医生和生物学家看来，ruxolitinib仍然留有隐患：它并没有缓解myelofibrosis的疾病进展，而在试验之前许多人认为这是ruxolitinib的机理之一。Incyte的CEO说，ruxolitinib的确抑制了JAK2通路，因为脾脏肿大和皮肤瘙痒是与JAK2通路有关的，在试验中，药物控制得很好。但是JAK2通路的机理似与myelofibrosis的进展无关。
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在所有人的所有构想里，完美的药物都是不存在的。这已经不是一个冗余或信号传导通路所描述的老生常谈的问题了，事实上，对于现在最好的治疗药物羟尿嘧啶，其作用机理根本与基因多态性无关。除了临床医生考虑的药物有效性以外，诺华肿瘤部的主任Herve Hoppenot想的是另外的问题，“我们根本没把JAK抑制剂弄清楚，”JAK家族的3个成员，每个成员蛋白上若干个结构和功能的关键位点，以及不同母核结构的活性配体足以让所有的企业找到自己合适的位置。“完全弄清楚这些还有许多工作要做。”他补充道。
另外对JAK抑制剂的讨论是其对类风关的治疗效果，辉瑞的药物尽管被认为是JAK3抑制剂，但它保留了很强的JAK1及JAK2的抑制活性。
最近好消息频传的顶点（Vertex）制药则与之相反，他们的化合物是JAK3的选择性抑制剂，因为JAK3仅存在于淋巴组织；而Galapagos又与上述企业不同，他们认为，JAK2、JAK3是预期治疗方案的风险因素，JAK2可能造成贫血（JAK2在红细胞生成过程中的主要作用）、JAK3又会带来免疫抑制的不良反应，所以，理想的（抗肿瘤）药物最主要的是要推高应用剂量，而使副作用越小越好。
在辉瑞前抗炎药物组主任Paul Changelian看来，辉瑞的做法是最为正确的。他指出IL15、IL23分别为JAK2、JAK3所激活，能够对作用效果产生协同，而不仅仅是JAK1。早在2000年，辉瑞便合成出了JAK3的专属抑制剂，但后来他们意识到这种选择性可能是错误的，之所以造成目前的泛JAK抑制剂的提出，与当时的实验不无关系。
Janus神在此又一次显示了他的威力，让几乎所有的人都在“摸象”。究竟最后的结果如何，还要等待时间的证明。无论如何，这将成为无数个“第一次”，生物医学家们又将进一步地了解生物体，甚至人类自身。
（作者：李秋实）