胰腺β细胞的凋亡是自身免疫性1型糖尿病病理过程的重要组成部分，然而，β细胞凋亡的介导者以及调节者还并不是很清楚。在1型糖尿病中，核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）可以被生存因子以及细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-1β所激活，但其在β细胞死亡中的作用是复杂的并且存在争议。在绝大多数类型细胞中， NF-κB可以阻止细胞凋亡，它既可以促进也可以抑制胰岛β细胞凋亡。这似乎与死亡诱导条件所涉及的性质有关。例如，TNF-α诱导的β细胞凋亡可以被NF–κB所抑制，而IL-1β诱导的凋亡可以被NF-κB促进。在这两种情况下，NF-κB作用的分子机制没有得到很好的阐述。

    PDCD4（programmed cell death protein4，程序性细胞死亡蛋白4）可以调节基因转录和翻译，并且是一个肿瘤抑制子。它通过与真核细胞起始因子（eukaryotic initiation factors，eIF）4A和eIF4G的相互作用而抑制翻译。另一方面，PDCD4也控制细胞核中的基因转录。虽然PDCD4主要定位在细胞核内，并能抑制AP-1，而我们对其转录机制知之甚少。最近发现PDCD4与转录因子twist-1的DNA结合结构域相互作用，抑制其DNA的结合能力，这或许是PDCD4作用的潜在机制。之前科学家曾克隆大鼠胰岛细胞发生凋亡的pdcd4基因并通过基因打靶技术产生基因敲除的C57BL /6小鼠。正如他们报道的，pdcd4基因敲除小鼠正常发展，但在某些免疫反应方面有缺陷，最终自发淋巴瘤。

    小分子RNA（miRNA）是一种小的非编码RNA，其控制mRNA翻译方式类似于siRNAs，即通过促进靶mRNA的降解或阻止它们的翻译。miR-21作用于PDCD4 mRNA的转录后水平从而阻止PDCD4蛋白的产生。miRNA在许多癌症中都是上调的，包括淋巴瘤及白血病。在很多人类肿瘤中，miR-21的上调都被认为是造成PDCD4缺失的主要原因。此外，miR-21的上调也与结肠炎和牛皮癣等炎症性疾病的发展有关。

    美国宾夕法尼亚大学和中国山东省眼科研究所的研究人员发现了β细胞死亡独特的调节通路，包括miR-21及其靶点肿瘤抑制子PDCD4，以及它上游的转录激活因子NF-κB。在胰腺β细胞，NF-κB家族成员C-Rel和P65激活miR21基因启动子从而增加miR-21的RNA水平; miR-21反过来降低PDCD4水平，PDCD4通过诱导凋亡蛋白家族Bax来诱导细胞凋亡。因此，胰腺β细胞中PDCD4的缺乏，使它们对凋亡产生耐受，并且在NOD小鼠或C57BL/6小鼠中PDCD4的缺乏对自发糖尿病和自身免疫性T细胞或β细胞诱导的糖尿病都有耐受。因此，NF-κB-miR-21-PDCD4在1型糖尿病中起着关键作用，并且为治疗这种疾病提供了一个独特的靶点。（编译：贺利军)

参考文献：《Proceedings of the National Academy of Sciences》2011;108:12030-12035