美国加利福尼亚大学医学院的Junjian Wang等人研究发现，维甲酸相关孤核受体γ（retinoic acid receptor–related orphan receptor γ，ROR-γ）在转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）中过表达，能促进雄激素受体（androgen receptor，AR）在肿瘤中的表达；ROR-γ拮抗剂能抑制AR表达和肿瘤生长，增加CRPC对恩杂鲁胺（enzalutamide）的敏感性，提示ROR-γ通过作用于AR在CRPC中发挥了关键作用，有望成为晚期前列腺癌的治疗靶点。

AR是核受体超家族成员，能促进前列腺癌一步步恶化成mCRPC。无论编码AR的基因是否扩增或突变，绝大多数mCRPC患者的肿瘤上都表达丰富的AR。恩杂鲁胺和阿比特龙等化疗新药让部分患者获益，但最后难免出现化疗耐药。最近的新药研发主要关注抗雄激素疗法，但驱动mCRPC的AR基因表达的因素尚不清楚。RORs也是核受体，ROR-γ由RORC基因编码，在人类肿瘤细胞上的表达和功能有待发掘。

本研究发现，ROR-γ在mCRPC中过表达，从而促进了AR在肿瘤中的表达。ROR-γ借助核受体共激活因子SRC-1和SRC3与AR-ROR反应元件（AR-ROR response element，RORE）结合，能直接刺激AR基因转录。ROR-γ拮抗剂可抑制前列腺癌细胞系中的AR及其变体AR-V7的表达，极大减少全基因组的AR结合、H3K27ac表达和AR靶基因的表达，也可在前列腺癌模型小鼠中抑制AR表达阳性的肿瘤生长，有效增加CRPC瘤体对恩杂鲁胺化疗的敏感性且无明显毒性。

研究者认为，ROR-γ拮抗剂对CRPC肿瘤的影响可能是广泛的，不仅仅局限于AR及其靶点。炎性肿瘤微环境中的白介素IL-17等细胞因子可能促进了CRPC和肿瘤转移，因此ROR-γ在肿瘤浸润淋巴细胞的过程中可能扮演了重要角色。靶向ROR-γ可能通过阻断多条信号通路抑制肿瘤生长和转移，新一代前列腺癌化疗药物的问世或许为期不远。（作者：曹喜华)

参考文献：Nature 2016;532:9