韩国首尔国立大学药学院的Taslim A. Al-Hilal等人在基础研究中发现,人类癌组织的血管表面特异性表达朊蛋白同源蛋白doppel。Doppel与血管内皮生长因子2（vascular endothelial growth factor receptor 2 ,VEGFR2）相互作用能促进肿瘤内皮细胞的血管再生，阻断doppel可以控制肿瘤内皮细胞的VEGF通路，选择性抑制肿瘤血管再生，提示doppel有潜力成为新的抗癌治疗靶点。

血管再生过程引起了许多疾病的进展和恶化。以肿瘤为例，从静止期发展到高度侵袭性甚至转移性肿瘤，血管再生可谓举足轻重。目前的抗血管再生药物主要靶向VEGF及其受体VEGFR，已经用于治疗结直肠癌、肾癌和转移性乳腺癌，但缺乏肿瘤组织特异性，副作用很大，有必要开发能选择性靶向病态血管的新药。

既往研究报道，朊蛋白同源蛋白doppel是肿瘤内皮细胞的特异性标志物，但功能不详。本研究发现，doppel仅在临床肿瘤和亚临床肿瘤血管上表达，而不在正常内皮表面表达。诱导doppel过表达能增强内皮细胞的血管化，且doppel总是与VEGFR2以复合物的形式在肿瘤内皮细胞上共存。抑制doppel可减少肿瘤内皮细胞膜上的VEGFR2，诱导VEGFR2的内化和降解，削弱VEGFR2信号。

这提示doppel可能促进了肿瘤血管再生，抑制doppel就可能控制血管再生信号，减少肿瘤血管形成。随后，研究者利用肝素与脱氧胆酸设计了一种选择性靶向doppel的口服糖胺聚糖（glycosaminoglycans，GAGs）化合物LHbisD4，发现LHbisD4主要集中在肿瘤位点，删除小鼠肿瘤内皮细胞上的doppel，HLbisD4则无法发挥靶向结合doppel的功能。而且，LHbisD4可以消除细胞膜上的VEGFR2，阻止VEGF结合到肿瘤内皮细胞上，抑制肿瘤生长。（作者：张欣蔚)

参考文献：Journal of Clinical Investigation 2016;126:1251-1266