全球慢性肾病患者超过3亿例，而其中约2.5%的患者有终末期肾脏衰竭，需要接受透析或移植治疗才能存活。肾脏移植是肾脏替代治疗的一种最好的方式，85%的接受肾脏移植的患者存活时间超过5年，而只有40%接受透析治疗的患者存活时间会超过5年。很多美国移植中心的捐献器官严重不足，患者等待移植的时间往往在5年以上。

此外，接受器官移植的患者必须接受有效的免疫抑制治疗，以预防排异反应。由于干细胞生物学和再生医学的发展，希望有一天，组织工程来源的、具有低免疫原性的器官能解决器官缺乏这个问题。虽然在某些组织和细胞类型（如：胰岛和气管）上已有了快速的进展，但是肾脏问题还存在一些特殊的挑战。

发育成熟的肾脏是一个精细的复杂器官，包含了20种以上的特殊类型细胞，由多种类型细胞组成，每个成年人的肾脏包含约100万个过滤单位——被称为肾单位，每个肾脏会接受近20%的心脏输出血量，每天产生180升原尿。这个过滤过程要确保将多余的盐和液体、代谢废物和外源性毒素排出体外。此外，肾脏及其某些特殊类型的细胞具有很多重要的生理功能，包括：调控血压、pH值和产生激素（促红细胞生成和保持骨质-矿物质代谢所需）。

20世纪50年代，Grobstein进行了一项经典的胚胎实验，发现了两种类型的祖细胞：后肾间质（metanephric mesenchyme，MM）和输尿管芽上皮（ureteric bud epithelium，UB），而这两者的结合是必要和充分的，足以形成随后所有的成熟细胞类型的肾单位和具有收集功能的管道系统。这两种被发现的合成细胞来源于胚胎的中胚层。组织再生的一个重要进展是发现了四个基因-OCT4（也被称为POU5F1）、KLF4、MYC（也被称为CMYC）和SOX2，这些基因能编码所谓的Yamanaka因子，后者能重新编排体内的分化细胞，将之转化为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。这些细胞能够增殖，并且产生人体内任何类型的细胞。随后，研究人员确定了所需混合的基因和生长因子，后者足以将iPSCs转变为MM或UB细胞。通过应用早期研究中获得的知识，研究者们能够在实验室内培养成熟肾脏所需的各个组成部分，但是还存在一个重要障碍：如何让这两种细胞既有协调也有分工地形成一个肾功能齐全的肾脏是一个棘手的问题。

通过改变重要生长因子的暴露时间、剂量，Takasato和同事们最近报道了一种通过在三维培养中形成肾样结构（被称为类器官，含500个肾单位），从而将人体iPSCs诱导成肾单位的方法。应用分子标记物，研究者们确认存在早期的UB和MM群落，并且研究显示，这些前体细胞能分化成为肾单位的特殊类型细胞，包括：足细胞、近端小管细胞、亨利氏袢升支粗段和远端肾单位。相同的混合性生长因子能促进血管内皮细胞生长，其中部分细胞会成长为对滤过至关重要的肾小球。此外，位于肾单位之间的间质细胞也存在。

这个研究发现的临床意义重大。这种形成肾脏结构的能力让我们更接近生产组织工程性肾脏以用于移植的目标，而这种肾脏结构带有血管，并有典型的细胞群，构成了肾单位、集合管和间质。这种来源于患者自体的iPSCs形成的肾脏可以提供自体器官，而后者与患者本身的免疫系统是契合的。虽然需要进一步的研究及实施步骤才能实现有完全滤过功能和血管系统（能够满足内源性肾脏需求）的肾脏，但这项研究朝着此目标迈出了重要一步。

一项直接应用是通过应用这种肾脏类器官来对新型或现有药物的肾毒性效应进行筛选，以尽可能避免费用高昂的动物体内研究。他们的研究显示出了这种应用的可能性：他们观察到当肾脏类器官接触到顺铂（已知的一种肾毒性药物）会产生小管损伤和细胞凋亡。另一种令人兴奋的机会是通过取自于遗传性肾病患者的细胞来培养形成类器官的前景，而这将为阐明病理机制、检测新型治疗药物提供一种复合的组织模型。同时，因为iPSCs来自于患者，所以这种复合组织无论从生理上还是遗传学上都是与患者一致的。

（作者：王敏骏)

参考文献：New England Journal of Medicine 2016;374:281-283