美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）每年批准上市的一大批新药都让内科医生头疼，因为许多新药研究进展都刊登在他们不怎么阅读的期刊上。2015年FDA批准了45种新药，其中22种主要用于专科疾病，7种为“me too”药物, 7种为生物制剂，还有9种可能用于普通内科疾病。在这9种内科新药中，有5种新药极有可能改变传统治疗规范，已经引起了医学界内外的广泛关注，下面就让我们一起来看一看。

一、 Alirocumab

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂如Alirocumab和evolocumab是基础用药，市场前景广阔。Alirocumab比evolocumab先通过审批，研究数据也更多。

高胆固醇血症是冠心病常见的重要危险因素，但是正在接受降低密度脂蛋白胆固醇治疗的成人患者不到一半，部分原因是许多患者无法耐受他汀类药物羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂引起的肌痛。

适应证

2015年7月，FDA批准Alirocumab并声明作为饮食干预和他汀治疗的辅助用药，用于成人杂合子家族性高胆固醇血症或需要额外降低LDL胆固醇的临床动脉粥样硬化心血管疾病。该药也已经通过了欧盟审批。

作用机制

家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传病，PCSK9基因突变是病因之一。清除循环系统中的LDL需要肝脏LDL受体参与，PCSK9与肝脏LDL受体结合可以促进LDL受体降解。肝脏LDL受体变少会降低肝脏清除LDL的能力，从而升高血清LDL胆固醇水平。Alirocumab是人源重组IgG1单克隆抗体，与PCSK9结合后促进PCSK9/LDL复合物的细胞内化，阻止PCSK9介导的LDL受体降解，由此增加LDL受体数量，增加肝脏降解的LDL，降低血清LDL胆固醇水平。

有效性

针对Alirocumab已经开展了10项临床试验，于此同时其他试验仍在进行中。就Alirocumab在心血管高危患者中的长期安全性和耐受性的ODYSSEY试验来说，这是一项国际多中心3期随机对照试验，纳入杂合子家族性高胆固醇血症或冠心病风险相当于他汀治疗后LDL胆固醇未降至1.81mmol/L以下的患者2341例。冠心病等危症包括外周血管病、缺血性脑卒中、中度慢性肾病或糖尿病加上至少两种危险因素。患者随机皮下注射Alirocumab 150mg或安慰剂，每两周给药一次，疗程78周。主要终点为治疗24周LDL胆固醇的下降水平。结果显示，治疗24周实验组的LDL胆固醇水平下降了61%，平均从3.08mmol/L降至1.24mmol/L。治疗78周，LDL胆固醇比入组时平均下降了52%。

在提交给FDA的10项试验结果中，治疗24周LDL胆固醇的平均下降水平从43%到61%不等。一项纳入24项临床研究的系统评价显示，PCSK9抑制剂（含evolocumab）可以降低全因死亡率（比值比0.45）和心肌梗死（比值比0.49），心血管死亡率和不稳定型心绞痛都呈下降趋势。

不良事件和禁忌症

系统评价显示，和安慰剂相比，PCSK9抑制剂引起的严重不良事件并不常见（比值比1.01）。至于具体不良事件，只有注射部位反应、严重的骨骼肌事件和肝酶异常三项在Alirocumab组更常见，然而Alirocumab组严重骨骼肌副反应的绝对比例仅占0.2%。Alirocumab组因肌痛导致治疗中断的比例与安慰剂组无明显差异（0.4% vs 0.5%）。既往有他汀诱发的肌痛史不是Alirocumab的禁忌症。Alirocumab也不会增加新发糖尿病或神经骨骼肌、神经认知方面的不良事件。尚无妊娠期用药的安全性资料，用药1年以上的长期安全性不详。

意义

Alirocumab和evolocumab的问世代表了高胆固醇血症管理上的重要进步。它们把LDL胆固醇降到了前所未有的程度，效果比现在所有的降脂药都要好，而且短期用药有潜力减少死亡率。

治疗费用将是临床考虑的一个重点。Alirocumab一年的治疗费用为14600美元，evolocumab为14100美元。相比之下，一般的他汀类药物要便宜得多，一年费用不到100美元。

尽管FDA批准Alirocumab用于冠心病的二级预防，但谨慎一点更为理智。某些临床试验将Alirocumab用于冠心病等危症患者的一级预防，已经超出FDA的规定范围。

最好等研究期限更长样本量更大的临床试验报告安全性结果后，再考虑是否把Alirocumab推广到冠心病的一级预防中。这些药物可能也会引发热议，促使人们讨论具体的LDL胆固醇治疗目标。

二、Idarucizumab

直接凝血酶抑制剂和Ⅹa因子抑制剂等新的口服抗凝剂是基础医疗在过去十年来最重要的新药之一。这些药品的使用率高而且药效和使用安全不受监控，有效性（血栓栓塞事件）和安全性（失血并发症）不输华法林，甚至更胜一筹。它们最致命的弱点是，在急性出血或需要紧急手术时没有合适的药来快速逆转抗凝效应。

适应证

2015年10月，FDA快速通道批准Idarucizumab上市，适应证为服用达比加群（dabigatran）的患者因紧急手术、大出血或出血无法控制时需要逆转抗凝效应时的用药。

作用机制

Idarucizumab是单克隆抗体片段，在血浆中与达比加群结合的亲和力比达比加群与凝血酶的亲和力强350倍。因此，Idarucizumab一旦与达比加群结合就能取代凝血酶，促进凝血酶进入血液循环，从而中和并逆转达比加群的抗凝效应。Idarucizumab对Ⅹa因子抑制剂如伐沙班、阿哌沙班没有活性。

有效性

仅有少量患者进入Idarucizumab的临床试验。在47例健康男性参与的1期临床试验中，用达比加群预处理后再静脉应用1g～7.5g的Idarucizumab可以立即完全逆转达比加群的抗凝效应。

Idarucizumab最终获得FDA认可仅凭唯一一项随机试验（RE-VERSE AD）在2015年6月报告的期中分析结果。该试验招募了严重出血患者51例和拟行急诊手术患者39例，静脉用Idarucizumab 5mg可以完全逆转达比加群的抗凝效应，几分钟之内88%～98%的患者的凝血功能即可恢复正常，严重出血患者在大约11.4小时后恢复正常止血功能，36例急诊手术患者有33例都在止血功能正常的情况下顺利手术。

不良事件和禁忌症

在一项1期临床试验中，110例受试者随机接受1g～5g的Idarucizumab或安慰剂，除了Idarucizumab组的注射部位反应和头痛更常见之外，两组的总体不良事件未见差异。RE-VERSE AD试验未设置对照组，死亡率达20%，提示受试者的一般情况很差。90例患者有5例发生血栓事件，2例出现胃肠道出血。在厂家提供的健康志愿者数据中，唯一不良事件头痛的比例为5%，偶见过敏反应。妊娠期用药情况不详。尚未报告用药禁忌。

意义

虽然普内科医生在一般内科用药中不会给病人开Idarucizumab处方，但该药品的优势也应该受到重视。首先，目前尚无有效手段紧急逆转达比加群的抗凝效应，输注新鲜冰冻血浆或者在没有血小板减少的情况下输注血小板对患者也没有好处。相比之下，当患者存在威胁生命的出血或需要紧急手术时，使用Idarucizumab即可快速彻底地逆转达比加群的抗凝效应。当然，该药的有效性和安全性有待RE-VERSE AD等临床试验的进一步证实。

5mg的Idarucizumab价格约3500美元，需要抗凝治疗的患者如果能承受这样的费用，相信在达比加群和华法林之间更倾向于选择前者。

三、依伐布雷定（Ivabradine）

射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的标准治疗药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）和β受体阻滞剂，如果出现肺水肿则需加用利尿剂，但现有的药物干预对HFrEF难以控制，发病率和死亡率仍然居高不下。纽约心功能分级Ⅳ级的HFrEF患者服用血管紧张素转化酶抑制剂 1年死亡率36%，心功能Ⅱ级或Ⅲ级患者的1年死亡率接近12%。

适应证

2015年4月，FDA批准依伐布雷定用于射血分数不超过35%的稳定心力衰竭患者，静息窦性心率70次/分以上，不适合服用β受体阻滞剂或用药剂量已达极限，以此减少心力衰竭引起的住院风险。

作用机制

依伐布雷定主要通过降低HFrEF患者的静息心率来改善预后。它是窦房结环核苷酸门控通道阻滞剂，抑制If起搏电流，单纯地降低心率。其生理效应包括减慢心率，降低心脏前后负荷，增加每搏输出量，扩大血氧供应和需求，不影响血压、心室复极和心肌收缩力。

有效性

几项大型临床试验已经在HFrEF患者中测试了依伐布雷定的疗效。在BEAUTIFUL试验中，10917例冠心病和射血分数不足40%的患者随机口服伊伐布雷定（靶剂量7.5mg，每日两次）或安慰剂，中位疗程19个月，包括心血管死亡、急性心肌梗死和心力衰竭引起的住院在内的复合终点事件并无下降。在静息心率超过70次/分的亚组中，伊伐布雷定没有减少主要终点事件，但减少了心肌梗死（风险比0.64）和冠脉血运重建（风险比0.70）事件。患者的静息心率如果不足70次/分，就不能从伊伐布雷定的治疗中获益。

SHIFT试验纳入1年内有心力衰竭住院史、静息心率超过70次/分、射血分数不超过35%、长期服用β受体阻滞剂的症状性心力衰竭患者6558例，随机口服伊伐布雷定或安慰剂，中位随访23月。伊伐布雷定组由心力衰竭引起的住院和死亡病例更少，风险比均为0.74，但全因死亡率和心血管死亡率与安慰剂组无差别。

SIGNIFY试验评估了伊伐布雷定治疗无心力衰竭、射血分数40%以上的稳定型冠心病的效果，伊伐布雷定组的静息心率控制在55～60次/分范围内，中位随访28月。伊伐布雷定对心血管死亡和非致死性心肌梗死均无影响，但可显著增加劳力性心绞痛患者的复合终点事件。进一步分析显示，没有任何亚组患者可以从伊伐布雷定治疗中获益。

不良事件和禁忌症

在SHIFT试验中，伊伐布雷定和安慰剂组的不良事件未见明显差异，绝大多数不良事件都在治疗过程中自行缓解，包括症状性心动过速（5%）、无症状的心动过速（6%）、心房纤颤和幻视（3%）。幻视可能与视网膜的电流抑制有关。

禁忌症包括失代偿的心力衰竭、病窦综合征、严重的肝损害和正在接受细胞色素450 3A4强效抑制剂治疗。伊伐布雷定有致畸作用，严禁在孕期服用。

意义

伊伐布雷定可以减少心力衰竭引起的住院和死亡。和ACEI、β受体阻滞剂不同，它对全因死亡率和心血管死亡率无影响，但可能对无心力衰竭的劳力性心绞痛患者有害。患者一般可以耐受，价位中等，每月治疗费用375美元。

它不应该是HFrEF患者的一线或二线治疗药物，但可以作为三线药物排在AECI和β受体阻滞剂之后使用。

四、Lesinurad

美国的痛风患病率约为3.9%。降低尿酸的适应证包括痛风发作频繁、慢性痛风性关节炎、痛风石、慢性肾病和肾结石。治疗痛风的药物有黄嘌呤氧化酶抑制剂和促尿酸排泄药物两大类。丙磺舒是美国最常用的促尿酸排泄药，新药Lesinurad也属于这一类。

适应证

2015年12月，FDA批准Lesinurad “联合黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗伴痛风的高尿酸血症，且单用黄嘌呤氧化酶抑制剂不能把血尿酸降至目标水平。”

作用机制

通过促进尿酸排泄来降低血尿酸的药物已经用了几十年，但Lesinurad的作用机制不同，它能选择性抑制肾近端小管上的尿酸转运体1和有机阴离子转运体4，抑制尿酸重吸收，促进尿酸从尿液排出，从而降低血尿酸水平。

有效性

测试Lesinurad的3项随机对照试验均未对外公布结果。CLEAR 1和CLEAR 2试验共纳入别嘌呤醇治疗后血尿酸仍未达标、1年内痛风发作2次的痛风患者1213例，在用秋水仙碱或非甾体类抗炎药控制痛风发作（疗程5月）的基础上，随机口服Lesinurad每日200mg或400mg或安慰剂。主要终点为治疗6月后血尿酸降至357μmol/L（6mg/dL）以下。结果显示，Lesinurad 200mg组、400mg组和安慰剂组分别有54.8%、62.9%和25.6%的患者达到主要终点。单独分析痛风石或肾损害患者以及噻嗪类利尿剂治疗患者，结果类似。

CRYSTAL试验纳入非布索坦治疗后血尿酸控制不佳的痛风患者324例，随机口服Lesinurad或安慰剂。Lesinurad每日400mg组有76.1%的患者血尿酸降至297μmopl/L（5mg/dL）以下，安慰剂组的这一比例为46.8%。Lesinurad 每日200mg未见治疗优势，血尿酸达标率56.6%。痛风石患者的亚组分析显示，Lesinurad每日200mg或400mg均可显著缩小痛风结节。

不良事件和禁忌症

Lesinurad的耐受性一般良好，头痛、高血压、肌痛和胃食管返流均比安慰剂组更常见。最有临床意义的不良事件为肾毒性：Lesinurad每日400mg、200mg或安慰剂组的血肌酐浓度上升1.5倍以上者分别占14.3%、5.7%和2.3%，可自行缓解，不必停药。已经提交给FDA的一份报告显示，单独服用Lesinurad更容易出现急性肾衰竭，因此FDA建议在药品包装上印制黑框警告，禁止在没有黄嘌呤氧化酶抑制剂的前提下单独用药。严重的慢性肾病和已经开始透析的终末期肾病患者也禁止用药。

意义

需要长期降尿酸治疗的患者应该首选黄嘌呤氧化酶抑制剂。别嘌呤醇比非布索坦的上市时间早四十年，价格更低，是绝大多数患者开始治疗的理想选择。如果别嘌呤醇不能将血尿酸降至357μmol/L（6mg/dL）以下，且患者存在高尿酸血症的并发症风险，把Lesinurad作为二线药物合情合理。临床医生切勿单用Lesinurad，而且治疗期间应定期监测肾功能。

五、Eluxadoline

大约10%～20%的美国成人都患有肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）。IBS根据症状可分为腹泻主导型（diarrhea-predominant，IBS-D）、便秘主导型和腹泻便秘交替型三类。现有的治疗方案都有潜在的副作用，无法有效控制症状。

适应证

FDA于2015年5月批准Eluxadoline上市，用于治疗IBS-D。

作用机制

Eluxadoline作用于肠道局部，具有μ-阿片受体激动剂和δ阿片受体拮抗剂的综合效应，能减少肠道收缩、抑制神经源性的肠液分泌，可能不会引起便秘。

有效性

共有一项2期临床试验和两项3期临床试验测试了Eluxadoline的有效性。在2期临床试验中，807例IBS-D患者随机口服安慰剂或4种剂量的Eluxadoline，疗程12周。主要终点为腹痛缓解和大便成形。Eluxadoline 25mg或200mg每日两次治疗组达到主要终点的比例高于安慰剂组。事后分析Eluxadoline 100mg或200mg每日两次治疗组，有效性亦满足FDA设定的标准。

两项3期临床试验招募了18岁～80岁的IBS-D患者2427例，评价Eluxadoline 75mg或100mg或安慰剂每日两次的有效性，疗程26周或52周。主要终点为腹痛严重性缓解30%以上，一半以上的天数大便成形。在52周的临床试验中，Eluxadoline两个剂量组的缓解率都高于安慰剂组。治疗12周后，Eluxadoline 100mg、75mg（都是两次每天）和安慰剂组的缓解率分别为25.1%、23.9%和17.1%。26周的临床试验结果类似。次要终点分析显示，Eluxadoline未能明显缓解腹痛、大便性状时好时坏。

不良事件和禁忌症

Eluxadoline的耐受性一般良好。荟萃分析3期试验中所有Eluxadoline 100mg组的不良事件，比安慰剂组更常见的副作用且发生率最高的是便秘（8.1%）、恶心（7.1%）、上呼吸道感染（5.1%）、上腹痛（4.6%）、呕吐（4.2%）和腹胀（3.2%）。禁忌症包括胆道梗阻、酗酒、胰腺炎病史、严重肝病和严重便秘。与其他药物的相互作用已有报道，请酌情参阅相关资料。

意义

IBS-D是临床上的常见病，许多患者都可以通过饮食调整得到缓解。当患者需要药物治疗时，应首选已有的药物，例如洛哌丁胺、可溶性纤维补充剂、三环类抗抑郁药和双环胺。如果这些一线药物效果欠佳，再考虑用Eluxadoline。阿洛司琼（alostron）仅限于女性患者。Eluxadoline的30天治疗费用约为960美元。

参考文献：Annals of Internal Medicine 2016; 164:W48-W54