端 粒酶的表达情况是区别癌细胞和正常细胞的一个显著标志。端粒酶是一种逆转录酶，在DNA末端进行合成，以维持端粒的长度。在早期肿瘤发生过程中，端粒酶的 表达是必要的，使得细胞可以逃避衰老，无限增殖。目前已知细胞衰老有增殖衰老与早熟衰老两种形式：增殖衰老由端粒缩短激发的信号转导激发，与 TP53/CDKN1a (p21 WAF-1/Cip1)/pRB/E2F 信号通路密切相关；早熟衰老由细胞内在或外在急慢性应激信号引发，与TP53/CDKN1a (p21WAF-1/Cip1)/pRB/E2F或 CDKN2a(p16ink4A) /pRB/E2F 信号通路相关。但是，到目前为止，单独抑制端粒酶的疗法往往都不成功，所以如何增强端粒酶抑制剂的效果是相关治疗方法开发的重要步骤。耶鲁大学医学院的Romi Gupta等研究人员发现，在多种癌细胞系以及小鼠异种移植中，p53靶基因——周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（CDKN1A，即p21WAF1/CIP1）的缺失会在应用端粒酶抑制剂后增 加诱导凋亡。这一作用具有高度的p21特异性，缺失其他关卡蛋白或周期蛋白依赖性激酶抑制剂不会影响细胞凋亡。P21基因对细胞有抑制作用，一旦细胞受到 毒素或辐射损害，它就会使细胞停止生长，并使细胞获得休息和自我修复的时间。此外，当细胞过于老化时，它还会抑制细胞分裂，并启动一种导致细胞自然死亡， 称作“衰老”的过程。在端粒酶中，抑制的细胞缺失p21会导致E2F和p53调节的细胞凋亡调节器的转录激活，从而导致细胞凋亡增加。通过基因手段或药理 作用同时抑制端粒酶与p21可协同抑制肿瘤生长。如果将端粒酶和p21的抑制与恢复p53抑癌基因活性的药理方法相结合，那么该方法也适用于p53基因突 变的癌症。总而言之，同时抑制端粒酶和CDKN1A能治疗人类多种包含了野生型和突变型p53的恶性肿瘤。（作者：李秋实)

参考文献：Proceedings of the National Academy of Sciences 2014;E3062-E3071