如果一个孩子出生后被诊断为血友病，对于孩子的父母来说是不幸的。为了治疗，父母必须自己找到孩子的静脉，定期给孩子输入缺乏的凝血因子。为了延续生命，孩子不得不接受终身治疗。值得庆幸的是，孩子出生在科技发达的现代，他们也很可能有和正常人一样的寿命。

血友病是一种遗传性疾病，是因遗传性凝血因子Ⅷ（甲型血友病）或凝血因子Ⅸ（乙型血友病）缺乏引起的一种出血性疾病，其特点是患者凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，终身有自发性或轻微损伤后出血倾向。

血友病发病率约为15人/10万 ～20人/10万，其中甲型血友病较为多见，占77%。甲型血友病和乙型血友病均通过性染色体隐性遗传，男性发病，女性携带者虽有程度不同的因子Ⅷ或因子Ⅸ活性减低，但一般无出血表现。

血友病的治疗

血友病患者更换凝血因子能力有障碍，因此有人尝试将正常人的全血输注到血友病患者体内。20世纪60年代末，冻干浓缩凝血因子可供患者在家里使用，以防止自发性出血。到了90年代，治疗又先进了一步，DNA重组技术生产的凝血因子代替了捐赠的血浆。

目前，预防性治疗仍存在问题，因为凝血因子不会在体内长时间存在。血友病A型患者缺乏Ⅷ因子（又称：凝结因子Ⅷ,抗血友病因子），Ⅷ因子在血液中下降一半仅需8小时～12小时；血友病B型患者缺乏因子Ⅸ，Ⅸ因子在血液中下降一半仅需18小时～24小时。这意味着血友病患者必须在2天～3天内就输一次凝血因子。

加拿大安大略女王大学病理学和分子医学教授David Lillicrap说，每隔2天～3天就往静脉里插入输液针其实是很困难的。

2001年一项研究显示，超过40%的血友病患者不能定期输入凝血因子，这些人更容易出现自发性出血而导致关节内出血，进而导致类似关节炎的进行性关节损害，这类患者同时还可能出现颅内出血，进而造成脑损伤，甚至是脑死亡。

目前，新的治疗方法可以让血友病患者更长期地面对血液缺乏凝血因子的情况，让原来几天就需要输凝血因子的情况延长为几周或者更长。

治疗血友病的药物

2014年上半年，百健艾迪（Biogen Idec）公司先后有两个长效血友病药物被美国食品药品管理局（FDA）批准。

Alprolix(重组凝血因子IX Fc融合蛋白)于3月28日获得FDA批准，用于成人或儿童B型血友病患者的常规出血控制、预防以及手术期的出血控制。Alprolix每周注射1次，甚至可以10天或两周注射1次，是FDA批准的首个长效B型血友病药物。

Eloctate(重组Ⅷ因子Fc融合蛋白)则于6月6日获得FDA批准，用于预防成人和儿童A型血友病患者的出血事件以及术中出血控制。

Eloctate是首个长效重组A型血友病药物，每隔3天～5天预防性输注，能够降低出血事件的发生频率，并延长预防性输注的时间间隔。Eloctate的开发，旨在减少控制出血事件所需的注射次数。而现有的凝血因子Ⅷ产品，必须每周注射3次～4次。

北卡罗来纳大学血友病专家Timothy Nichols称，这是一个很大的进步，注射Eloctate比每周往孩子血管里输3次～4次血要容易得多。

密歇根大学C.S.Mott儿童医院儿科血液病医生Steven Pipe表示，Eloctate治疗血友病的进步是显而易见的。Ⅸ因子的寿命是原来的3倍～5倍，这对治疗血友病称得上是真正意义上的变革。

正在研发中的血友病药物

其他紧随其后处在临床Ⅲ期的长效血友病药物有：

1、BAX 855

BAX 855是一种更长效的、以Advate（抗血友病因子重组体，无需血浆/白蛋白方式，rFⅧ）为基础的重组因子Ⅷ产品，主要针对A型血友病的治疗。

138位患者参与的III期临床试验显示，BAX 855能有效地治疗出血发作，在经过一次或两次输注之后，有96%的出血得到控制。与此同时，百特公司指出这款药物的半衰期比Advate长1.4倍～1.5倍，与早期的研究结果相一致。目前没有患者出现BAX 855耐药情况，试验中没有患者出现抗性或严重不良反应。

2、BAY94-9027

BAY94-9027是一种新型重组人凝血因子Ⅷ（rFⅧ）产品，主要针对A型血友病的治疗。目前PROTECTⅡ/Ⅲ试验已启动了患者招募工作，以研究这种新药在预防性应用时是否能够延长出血保护期限以及允许更低频率的输液，同时是否有能力治疗急性出血事件。

BAY94-9027为实验性长效、位点特异性聚乙二醇化重组人凝血因子Ⅷ复合物。该因子通过精心设计，在重组人凝血因子Ⅷ蛋白表面插入一个半胱氨酸残基，并以此作为聚乙二醇聚合物的附着位点，来达到延长半衰期的目的，同时保留rFⅧ的生物学活性。

Ⅲ期 临床试验中，当每7天1次、每5天1次、每周2次预防性应用BAY94-9027时，可提供出血保护。此外，应用1次或2次输注，可有效解决91%的急性 或突破性出血（BTB）。拜耳公司计划于2015年下半年在美国、欧洲及其他国家提交BAY94-9027的上市许可申请。

3、N8-GP

N8-GP是一种糖基聚乙二醇化形式的重组凝血因子Ⅷ产品（NovoEight），主要针对A型血友病患者的治疗。糖基聚乙二醇化技术能够增加重组凝血因子Ⅷ的循环半衰期，能够减少静脉给药次数，并降低出血发作频率。

NovoEight是诺和诺德第三代重组凝血因子Ⅷ产品turoctocog alpha的商品名，于2013年获FDA和欧盟批准，该产品利用了最新的基因重组及蛋白纯化技术。

4、rIX-FP

rIX-FP为杰特贝林公司开发的新型重组凝血因子——白蛋白融合蛋白，已获FDA孤儿药资格认定，用于先天性凝血因子IX缺乏症（B型血友病）患者出血事件的治疗及预防。该认定包括出血事件的常规治疗、控制及预防，以及围手术期中出血事件的预防及控制。

rIX-FP通过将IX基因与重组白蛋白基因进行融合，来延长IX因子的半衰期。由于白蛋白具有长的生理半衰期，已被选择作为凝血因子蛋白理想的重组基因融合伴侣。

白蛋白具有良好的耐受性、低免疫反应性及明确的清除机制。连接重组Ⅺ因子和重组白蛋白的可裂解链接子已被设计，能够保留融合蛋白中凝血因子的天然功能，同时也使凝血因子受益于重组白蛋白长的生理半衰期。

5、N9-GP

N9-GP是一种专有的糖基化重组IX因子，用于B型血友病患者的治疗。糖基化技术能够增加重组凝血因子Ⅸ的循环半衰期，能够减少静脉给药次数，并降低出血发作频率。有关长效FIX衍生物N9-GP的Paradigm项目的首个Ⅲ期试验Paradigm-2已经完成。

Paradigm-2是一项多中心、双盲实验，在B型血友病患者中开展，评价了将N9-GP作为按需或预防性药物用于B型血友病治疗时的安全性和疗效。

在该项试验中，74例患者接 受按需治疗或接受12个月的预防性治疗（每周一次，40U/周或10U/周）。按需治疗组，平均出血发作为15.6次/年。预防性治疗时，40U/周和 10U/周治疗组，平均出血发作分别为1.0/年和2.9次/年。N9-GP的稳态半衰期为110小时。

血友病治疗的瓶颈

许多血友病患者在输入凝血因子后，体内产生的抗体大大降低了凝血因子的治疗效果。随着时间的延长，许多患者最终对凝血因子Ⅷ产生耐药性，这样一来，患者更容易出血。

有研究显示，在重症A型血友病患者体内，约30%的患者有抑制凝血因子Ⅷ的抗体，在轻症到中等A型血友病患者体内，约10%的患者含有抑制凝血因子Ⅷ的抗体。

研究人员从重症A型血友病患者的血样中检测到凝血因子Ⅷ与抗体的相互作用。结果显示，凝血因子Ⅷ发生蛋白水解作用，蛋白分解为简单的氨基酸，这是由于抗体对凝血因子Ⅷ的降解作用而造成的。

研究人员希望能够找到一种新的治疗方法，终止抗体对第Ⅷ凝血因子注射治疗的干扰。目前，研究人员正在寻找凝血因子Ⅷ分子上容易被分解的区域，试图干扰或消除抗体对凝血因子Ⅷ的降解作用。

日本奈良县立医科大学血友病中心Midori Shima可能已经找到了可能解决血友病治疗的方法——双特异性抗体。日本中外制药(Chugai)正在进行Ⅱ期临床试验，目前他们尚未公布Ⅱ期临床试验的初步结果。但是，Shima表示，血友病患者的出血频率极大地降低了。

这种抗体的半衰期约为30天，比凝血因子Ⅷ长得多；此外，这种抗体不需要输液注射，而是皮下注射，类似于胰岛素的注射方式，一旦这种药开发出来，将给血友病患者带来一种更便捷的治疗方式。

David Lillicrap希望，这些新药的出现能给血友病患者带来更有效而便捷的治疗方式，医药公司不仅要把这些药研制出来，还要让更多经济条件不是很好的血友病患者也能用得起这些药。

总结

血友病是一种遗传性疾病，由基因突变所致，因此只有基因治疗才能彻底治愈血友病，但在基因治疗研究尚未取得实质突破以前，延长凝血因子的半衰期将作为一个过渡性的治疗手段，在很长一段时间为血友病患者服务，以提高他们的生活质量，并延长他们的生命。

（作者：宮健、高石)

参考文献：Nature 2014;515:S162-S164