在人类漫长的发展历程中，如何与疾病抗争一直贯穿始终。我们的祖先凭借经验
创造出一套中医药理论；在古老的西方，则通过暴力行医，比如放血、催吐、生疱、导泻这样的方法“治病”、有时甚至可以说成是“行凶”。20世纪以来，随着
解剖、病理、分子生物等学科的发展，医学终于告别了十几个世纪以来的黑暗与蒙昧，进入科学时代。20世纪末，一种临床实践上新的思维模式——循
证医学出现了，它强调将最佳的基础及临床证据与医生的经验、病人的价值相结合，为患者制定、实施最佳的治疗方案。这看上去很“美”，然而其所倚仗的证据本
身就存在不少弊端和局限性。比如，我们现在还在沿用二千五百年前的诊断思路，以症状、部位、器官为要素来命名疾病，致使很多疾病的诊断存在问题，导致研究
所入组的患者所患疾病的本质不一样，势必会得到令人质疑的研究结果。
幸运的是，现在看来我们即将迎来一个崭新的医学时代，精准医学时代。
2012年，全球物理学家们经过五十多年的不懈努力，终于找到了标准
粒子物理模型所预测的最后一个成员“Higgs粒子”，使整个模型得以被确证其存在性，由此被誉为“上帝粒子”。在这一发现的启示下，2012年12月，
中国百余位医学专家聚首上海，探讨了什么才是医学科学的“上帝粒子”。最后达成共识：精准的诊断、精准的评估、精准的分期、精准的预测、精准的治疗、精准
的康复、精准的预防，从而辅助病人实现及恢复健康，就是医学科学的“上帝粒子”。一年后的2013年12月，这些专家再次相聚上海，从纵深继续了这一话
题，探讨了现行循证医学的局限性和如何迈向精准医学。
令人欣喜的是，还是一年多后，2015年1月，美国将精准医学列为了国家战略，巴拉克•奥巴马总统在1月20日发表的国情咨文中说：“我希望这个消灭了小儿麻痹症、绘制出人类基因图谱的国度，能够引领医学发展的新时代，为病人在正确的时间提供正确的治疗。”“今晚，我要发起一项新的‘精准医学倡议’，让我们朝着治愈癌症和糖尿病等疾病的目标迈进一步，也让我们能够获得保持自己和家庭成员健康所需的个体化信息。”
长时间以来，奥巴马总统一直坚信科学能给健康带来改善。如今，他发起了这项研究倡议，旨在加速迈向一个新的领域——精准医学。
对此，美国国立卫生研究院（National Institutes
of Health，NIH）的Francis S. Collins及国家癌症研究所的Harold
Varmus在《新英格兰医学杂志》撰文表示：“这一极有远见的倡议提出的正当时，NIH和其他合作伙伴们将为达成这一愿景而努力。”
精准医学指的是在制定预防、治疗策略时将个人的可变因素考虑在内，并
不是一个全新的概念。例如血型，已经用于指导输血一个多世纪了。但直到最近，大规模生物数据库（如人类基因组测序）的发展、确定患者特征有力方法（如蛋白
质组学、代谢组学、基因组学、各种细胞学检测，乃至移动健康技术）的出现以及分析庞大数据集的计算工具的发展，这一概念才有了广泛应用的可能。
在奥巴马于国情咨文中提出“精准医学倡议”后，白宫递交的2016财
年的联邦预算中生物医学唱起了主角。其中精准医学的预算占了2.15亿美元，另一个占到了12亿美元预算的是抗生素耐药这一日益严峻的公共卫生问题。在这
两个项目中，美国基础生物医学研究的主要资助方NIH都将起到举足轻重的作用。
精准医学的阶段性目标
奥巴马的这一倡议主要包括两方面内容：短期着眼点在于癌症，长期目的在于获得适用于整个健康和疾病范畴的信息。
要想在短期内提升精准医学的影响力，肿瘤显然是个不错的选择。首先，
这种疾病非常常见，而且随着人口老龄化，其发病率还在增加。并且，癌症在全球范围来讲是首位的致死原因，此外，癌症治疗方法的毒副作用和对患者躯体的整体
破坏都使人们谈癌色变。其次，研究已经发现了很多驱动癌症的分子通路的变异，也表明每种癌症都有自己的基因组学特征，有些特征是一种癌症特有的，有些则是
多种癌症普遍存在的。尽管大多数情况下癌症是一个人生命中各种基因损伤累积的结果，但遗传因素也是癌症风险不可忽视的方面，有时还极为重要。这一对致癌机
制新的理解已经开始影响风险评估、诊断分类和治疗决策，越来越多靶向特定驱动分子的药物和抗体被设计了出来并得到了应用。
这些癌症特征分子极大改善了我们目前及未来对癌症的预防、诊断、治疗
方式。为了更深入地了解癌症、研发出更多的分子学诊断工具，对癌症基因组的分析仍要继续。在白宫的2016财年的联邦预算中，7千万美元将给到NIH下的
国家癌症研究所，以继续其对驱动癌症的DNA改变的探索，并对在此突变基础上研发出来的药物的临床有效性进行试验。这一领域是精准医学的前沿，很多患者，
例如乳腺癌患者已经开始接受基因或其他分子学检测来确定最佳用药。
另外，为了促进新疗法走上临床，我们还需要设计得更合理、囊括进成年
和儿童受试者的临床试验和更可靠的临床前实验。此外，我们还需要建立“癌症信息网”从而以数字化的形式储存致病分子和医学数据，并以易懂的方式对其进行阐
述，让科学家、医疗卫生工作者和患者都能获得这些信息。
在肿瘤学迈向精准的道路上，还有很多难题需要解决：耐药性、肿瘤的基因异质性、缺乏监测应答率和肿瘤复发的方法，以及对联合用药方式的认知有限。这些都是“精准医学”短期目标需要解决的。
这一倡议的另一个重要方面是追踪那些能给疾病风险评估、疾病机制理解和最佳治疗方案预测带来改善的研究进展，其目的在于将精准医学的益处扩大到健康和医疗护理的各个方面。
NIH的野心——百万人大型队列
最终，我们需要在大样本量的人群中对最有前景的方法进行长期的评价。为了朝这一方向努力，NIH计划招募逾百万志愿者进行纵向队列研究。这也是精准医学的核心部分，在2016年联邦预算中占到1.3亿美元。
NIH将负责获得至少一百万美国人的基因和医学信息，组成数据库。最
初提出这一想法的人是NIH主任Francis
Collins，早年他曾领导过人类基因组测序。2004年，在任NIH国家人类基因组研究所所长时他第一次提出了这一想法。当时，包括英国和爱沙尼亚在
内的一些国家已经开始了类似的大规模人群研究。但Francis Collins的计划被认为不切实际，而且花费高得惊人，所以全无进展。
而现在，情况完全不同了，得益于新技术的出现，这项研究的成本大大降低。电子健康病历、低价的基因组测序技术以及智能手机、各种智能手环的普及，不仅使健康的实时监测成为可能，而且大幅降低了研究成本。
但是，还有些重要问题亟待解决：应该入组哪些人？研究人员怎样把这些健康数据有机结合起来？研究的大体目的是什么——是发现罕见病基因，还是对新疗法、新设备进行检测？
为此，2015年2月，在NIH召开了一次研讨会，旨在充实奥巴马总
统的精准医学倡议。近90名来自科学界、产业界及患者的代表聚首NIH，参加了这次具有历史意义的会议。会议上大家提出了很多想法：比如说服百万美国人每
天佩戴一只精巧的手表，每小时将他们的血压、行走步数及其他健康信息发送至中心数据库；让参试者参与决定研究人员如何使用他们的基因数据。
为了节约资金，NIH计划先从那些已经开展起来的队列研究中入组参试
者，而不是从最开始组织一个队列。例如，可以在退伍军人事务部组织的百万退伍军人项目的基础上开展，该项目将志愿者的DNA样本与其长达20年的健康记录
关联了起来。然而，有些人质疑这样的方法是否真的具有成本-效益。研究人员需要重新联系这些参试者，询问他们是否愿意参与精准医学研究，很多人可能会拒
绝。
在如何利用参试者个人数据这个问题上，必须有参试者的参与。这方面可
以从现有项目中吸取经验，比如“像我这样的患者（Patients Like
Me）”，一个商业网站入口，为患者提供将自己的健康数据提供给疾病研究的平台。另一家公司23andMe已经利用消费者的信息建立起了基因研究数据库。
如果说既往的队列研究是让患者自己拥有数据，那么在23andMe的模式下，按其CEO Anne
Wojcicki的说法，“我们能分分钟组建起百万人的队列”。
对于另一个问题：这项研究要入组儿童吗？英国生物样本库（UK
Biobank）的负责人Rory
Collins建议分开进行，建立专门的儿童队列，因为儿童的入组以及疾病研究都与成人完全不同。他推测：“一次性解决所有问题是不可能的。”正是这个问
题导致了NIH国家儿童研究项目的终结。
在获得了参试者提供的多种生物学样本——细
胞、蛋白、代谢物、RNA和DNA，以及行为学数据，并将所有这些与他们的电子健康记录关联起来后，研究人员可以梳理这些数据，探索疾病与基因间的关系、
掌握基因组信息及其他分子学信息、发现药物靶点、改善医疗护理。此外还要注意合理保护患者的隐私，2016财年美国健康和人类服务部将获得5百万美元用于
保护患者数据的隐私。在此前提下，来自各机构的研究人员都可以获得这个队列的数据，如此一来，全世界最睿智的科学和临床大脑都可以为这些数据的分析贡献自
己的力量。
在此数据基础上的一系列研究将会推进我们对疾病的理解——疾病的病因和机制、预防及治疗的时机，为精准医学的实现打下坚实、广阔的基础。此外，参试者也将能够获得自己的健康信息以及用他们的数据所做研究的信息。强调参试者的参与和合理的数据共享也将成为科学研究的开创性模型。
值得注意的是，研讨会上很多人已经意识到，移动健康（mobile Health，mHealth）技术——监控一个人健康状况的技术，不仅能追踪锻炼数据以及心率等，还能评估类似社交及有毒物质暴露等方面，而这些是电子健康病历难以企及的。
未来的机会与挑战
下一代科学家受精准医学倡议的启发和激励，将发展创造性的新方法来检
测、评估、分析各种生物学信息，包括分子学、基因组学、细胞学，以及临床、行为学、生理学和环境因素。未来可能是这样的：今天的血细胞计数可能被取代，变
成各种不同类型免疫细胞的分别统计；移动设备能提供血糖、血压及心率的实时监测数据；基因分型能揭示哪些特殊基因改变能使人免于某些疾病；通过粪便样本就
能够发现导致肥胖的肠道菌群；检测血液能够发现循环肿瘤细胞或肿瘤DNA，使癌症及其复发的早期诊断成为可能。
类似这样的创新需要先接受试点研究的检验，而那些已经有能力通过临床
试验、电子健康记录及其他途径收集丰富信息的极个别单位或企业将首当其冲担当起这样的责任。比如个人基因测序公司23andMe。尽管就在1年以前，这家
坐落于加州山景城的公司还被美国监管部门勒令停止其在美国的健康相关基因检测业务，但2014年底，23andMe跳出了美国市场，在加拿大和英国推出了
直接面向消费者的个人基因测序服务，此次转向新市场意味着这家公司开始了新的征程。
此外，2015年1月，23andMe与加州旧金山的基因泰克达成了合作关系，23andMe负责提供全基因组测序数据来推动帕金森病药物的研发，进一步说明这家个人基因公司仍在探索新的盈利途径。
在这项与基因泰克达成的交易中，23andMe售卖的不是它的DNA检测试剂盒，而是从消费者那收集来的数据。而目前，23andMe已有80万消费者。
基因泰克已经支付了1千万美金，并承诺还将支付5千万美金。在这次合
作框架下，23andMe将对近3000名帕金森病患者开展全基因组测序，来找到治疗靶点的线索。过去，23andMe也曾和其他药企达成过类似的交易，
比如去年和纽约的辉瑞公司达成的协议，研究与炎症性肠病有关的基因因素。
抛开企业在精准医学实现过程中的责任，要想达成精准医学这一目标还需
要国家规章制度上的完善。为了放开人民以创新渠道参与研究的权力，NIH已经开始与美国健康和人类服务部接洽，力争把“普通规则（Common
Rule）”这一数十年前设立的关于生物医学和行为学研究纳入人类受试者的法规，变得更符合现代人希望积极参与科学的心理。
尽管精准医学这一倡议可能还需要很多年才能最大程度地显现出它的益
处，但短期内也需要一些成功的激励。除了上面所说的一些关于癌症的研究外，对多种治疗方法进行大型队列研究则能够提供药物基因组学方面的知识，从而能向对
的患者提供对的药物，并且剂量也正合适。此外，有些人天生能抵御某些疾病，如果有机会发现他们携带的罕见失功能突变可能就意味着发现了能使广泛人群受益的
药物靶点。更重要的是，新兴的移动健康医疗技术或许会改善慢性病的预防和管理方式。比如手机上的慢性病管理软件，不但可以为患者提供个性化的疾病科学管理
方案、记录其疾病管理历程，还可以为医生提供完整的患者数据，也许未来的科研都将得益于此。
类似这样雄心勃勃的计划不可能事先完全设计好，随着科学和医学的发展
它们也会随之改变。很多必要的方法学还有待去探索、发现，这需要生物学家、医生、技术研发人员、数据科学家、患者组织等很多人的积极参与。为了实现精准医
学，应该超越国界，全世界的相关项目都应通力合作。全球有远见的科学家，无论什么学科，受这一创造性目标的激励和吸引，都应投身其中。
在科学家、医学家和患者们持续付出大量的时间、精力和聪明才智后，精准医学最终将被认识到其意义所在——使每个人都有机会获得最好的医疗和健康。
（作者：白蕊）
参考文献：Science 2015;347:601
Science 2015;347:817
Nature Biotechnology 2015;33:119
New England Journal of Medicine 2015;372:793-795