定量药理学（pharmacometrics）技术，例如药代-药效（pharmacokinefics-pharmacodynamics，PK-PD）建模与系统生物学建模目前被认为是医治当今药物开发枯竭的两剂良药。但是，目前在药物研究领域中应用的建模和模拟技术不可避免地带有缺陷，从而制约了药物开发的效果和进度。
经验的、“由上至下”的PK-PD模型在当今已经是药物开发决策的主要证据来源，它来源于研究人员尤其是传统药理学人员的经验，易于理解、使用，而且对于不同用药人群（subgroup）剂量的确定有非常好的准确性和可扩展性。但是PK-PD模型无法预测不同药物或生物标记物间的有效性和安全性，即一种PK-PD模型无法推广到其他药物、其他适应症。在临床前药理研究中，这些模型被常规应用于对动物模型结果提供解释。而复杂的、“由下至上”的机理模型是长程理解病理生理学的方法，即系统生物学。目前系统生物学建模多是对各种组学的数据进行联系，这种联系被纳入一种“全局”的病理生理过程中。虽然这两种方法在药物发现过程中都有了或多或少的应用，但就目前来说二者均不能完全解决药物因何有效或安全的问题，二者之间存在巨大的鸿沟。
尽管系统生物学与药代药效建模分别在不同的领域中获得了应有的重视，但仍然有许多问题未能得到解释，例如动物模型的选择、生物标记物的选取、比较疗效以及安全性等等。
在药物发现和开发过程中不能完全解释就基本等于毫无解释，如果某种候选化合物的所有水平（分子、细胞、整体）的生物活性不能“自洽”（自洽并不代表完全一致），就为决策带来了根本上的困难。而从另一个角度看，所有的模型都是对于同一事物的解释，那么它就应该是彼此吻合的。基于此种想法，人们就必须提出一种新的药理学研究方法。近几年来，一些研究小组和制药企业已经开始了这方面的工作，而且已经取得了一定的进展。本文将对此进行回顾，结合具体例子明确这种新药理学的内涵和基本方法，并尝试指出这些工作对药物开发的改善，以及需要注意避免和待解决的问题。
2010年，礼来研究实验室的Sandra Allerheiligen在《自然》子刊《临床药理与治疗杂志》上发表了一篇名为“下一代以模型为基础的药物发现：定量及系统药理学”的文章，首次明确提出介于PKPD与系统生物学之间的一种建模方法，即定量及系统药理学（quantitative and systems pharmacology，QSP）。这个松散的定义并未对其本身的内容加以阐述，但却提出了一个令人向往的图景：“所有的QSP模型都是下一个工序的原材料，并由下一道工序所修整，直至定量的决策。”这句话虽然说得温情脉脉，但它实际上代表了这样一种野心：通过建模，可以在研发早期便能预测每一个给定的化合物在市场上的表现。这样，药物研究就有可能摆脱现有的零散流程，成为一种“自组织”的系统。但是，正如上面所说，假如QSP，按照上述说法，是预测药物有效性和安全性的一系列松散的方法的集合，那么它包括哪些必需的要素，这些要素的内容和执行的功能是什么？文中尚未明示。所以定量的系统药理学究竟是真正有效的手段，还是一种单纯的乐观？
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对QSP白皮书的思考
今年NIH进行了一次关于系统生物学研究与药物开发的会议。作为NIH的一种行为特点，每当进行了一次较大的举动（往往是召集一次会议）之后都会公布一份白皮书，本次名为《Quantitative and Systems Pharmacology in the Post-genomic Era》的白皮书中，来自企业与研究机构的管理人员对现有的QSP研究进行了总结，并提出了8点建议，从而为药物作用机理、动物模型选择提供必要的以数学模型为表象的理论指导。
以结合“上下文”的形式解释药物靶点在信号传导通路中的作用
在单细胞水平、器官水平与整体水平研究影响药物效应参数的来源
将药物在病人体内所产生的临床数据融合为一个整体
强化临床前动物模型对于药物效应和人类疾病的预测能力
将组织的物理和化学性质重新在分子水平联系在一起，为药理学实验提供支持
开发和支持QSP的信息转换
开发不同水平的药理学机理计算模型，为从细胞到组织之间的PKPD提供纽带
开发“失败分析”工具
QSP对于探究药物作用本质的意义。在后基因组学时期，药物靶点大多来源于基因组数据挖掘，现今的典型做法是观察靶点在基因表达上的量。然而，这种建模根本未能考虑在细胞内的代谢途径的机理，即在正常状态下与病理状态下靶点的动力学变化。一旦某个靶点被确定后，就需要确定一个具有较好的药代动力学与药效学特征的化合物来对疾病过程进行干扰。第一步就是找出体外与靶点的亲和力与体内活性的关系，有些时候体外候选药物对于受体内靶点结合过好而导致受体循环受阻，整体上抑制了体内活性。许多时候，靶点与配体的结合带有特定生理指标的变化，人们称之为“生物标记物”，QSP所代表的生物标记物检测可以是多元的，以共同说明药物作用的直接效果，例如Budu-Grajdeanu等人对于狼疮性肾炎的生物标记物选取。
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QSP对于化合物作用机理的理解。一般说来，药物作用的机理往往来源于动物模型，目前的动物模型尽管在技术上有了明显的突破，但缺乏更加精确的解释。例如对于胶原蛋白诱导的大鼠关节炎模型（CIA），尽管已经存在大量的文献，但是仍然缺乏对其根本机理、比较疗效学的认识。Earp等人的研究为此提供了一种新的思路。在刊登于2008年的《药理学与实验治疗学》杂志的文章中，一组研究人员对CIA在Lewis大鼠上的疾病进展加以描述，提出了从细胞因子、骨密度到关节肿胀的经验公式，并以激素为工具阐述了对于RA模型的药效动力学以及对于疾病进展的缓解。
QSP与毒理学。药物的毒性可以大致分为三类：靶向靶通路毒性，代表毒性反应是与药理学效应同质的效应，或者毒性是药理学效应的放大；靶向非靶通路毒性，即毒性与靶点的次要功能有关；与脱靶毒性，即化合物未能与靶点结合。对毒性反应的分类在QSP提出之前仅具有理论意义，由于缺少对人体生理的定量化认识，药物的毒理作用只有实际应用至人体时才能真正被认识到。QSP同样将药物的毒性作为化合物在体内的暴露来处理，以期在药效与毒性间取得平衡。
作为本白皮书的关键内容，这些建议实际上延续了NIH在2003年提出的“关键路径”的思维，即“以模型为基础的药物开发”。按照库恩的理论，简单的以组学研究为代表的药物研究遇到了越来越多的问题，说明传统科学范式难以为继。但是新的科学范式还未能提出，需要若干年来磨合和确定新的研究范式。“电子表格容易，科学很难”，目前生物医学研究缺少的不是获取材料的能力，而是理论框架。理论并不是无中生有的，它依赖的科学领域越广，越容易在一定程度上从属于原来的领域，比如保留某些问题、解释策略实验技术或数据等等。白皮书中对于研究的指导原则越多，就越说明这些指导是对某种表面现象的描述。
虽然白皮书QSP能够克服“平坦”的组学研究的缺陷，但从白皮书的内容来看，它仍然无法逃脱理论匮乏的困境。一种“肤浅”的看法是QSP仍然不够复杂。对于当前的药物研究困境，QSP当务之急是能够将所有关于药物有效性和安全性的信息“串”起来，编成一个故事。然而对于这一点，QSP在完成了自身目标之后都显得无能为力，更遑论对化合物未知活性的预测。
系统生物学与传统药理学是非常有趣的一对互补学科：系统生物学拥有大量的特定种类的数据而严重缺乏理论，传统药理学拥有大量静息（永远不变的药理学教科书）的理论但现在正在被大量的数据逐渐分裂。按照白皮书的看法，QSP似乎成为弥补两个完整学科的黏合剂，而同时维持了二者的从来都不存在的完整性。系统的定量药理学可能拥有一个更加新颖的科学范式，但白皮书似乎误解了。
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药物有效性证明的完备工具集
药物的研究是一个多角度的过程，这至少体现在参与其中人员的多学科来源，但是几乎所有学科的人员进入此领域中都需要补充额外的知识，究其根源，这种知识是关于“药物是什么”的知识。另一个值得注意的问题是学习关于药物的知识从未提到过议事日程上，而基本上取而代之的是新实验手段的掌握，更深层次的知识被日新月异的新技术所掩盖。但近年来的经验提醒我们，药物研究整体观点的缺失使得药物研究在细节上是设计的，整体上仍然是试错的。
人们对于QSP的期许可以由左图概括出来。对传统的制药业来说，PKPD明显具有更大的吸引力，尤其是当今研发已经变成“r&D”（小写的“r”代表更少的科学研究，而大写的“D”代表更多的商业计划）的情况下，由动物的经验药代动力学参数通过异速生长指数转化为人体的药代动力学。全身的生理学为基础的药代动力学（PBPK）正是这一工作的“加强版”。许多近年来审批的药物和临床上使用较多的药物正在尝试建立这种模型。右图左侧阐述的是一个标准的PBPK模型，右侧是甲氨蝶呤的药代动力学特征（K B bischoff et,al. 1971）。
与从前的定义相比，药物有效性证明更广泛地拓展到了全部定量药理学的学科范围，同时描述了其与相关学科的联系。如前所述，定量药理学至少应当是一门桥梁学科，该学科的建设一定程度上与其背景相关。由于药物研发的不同阶段具有相似性，候选新药要进入下一研发阶段必须达到一定条件或标准。临床研究者同样面临从不同来源的数据中进行取舍(包括生物学实验，临床前疾病模型)，以将临床研究转化至治疗领域。而监管领域的定量药理学者也必须把不同来源的数据整合(临床前和临床数据、馆藏文献，类似治疗方案等其他申报文件)，以期对注册决策有所帮助。从根本而言我们试图探讨的是这一学科科学问题的顺序和本质，以及相关和连续的实验设计、计划及执行的过程。来自企业界与监管领域的专家和研究人员会自然理解定量药理学急需拓展科学方法。
而对于学术界的系统生物学研究，情况则要复杂得多。系统生物学研究的方向和从业者的技术背景决定了现代的系统生物学有四个主要的分支：第一个分支是大规模的测量与相互作用网络研究，主要特征是以高通量测量（包括mRNA定量、双杂交筛选、质谱为基础的蛋白组与代谢组学研究）为基础的大规模蛋白、基因的相互作用，可以简称“组学”。这种研究的结果往往用于确定药物的靶点，现在也越来越多地用于阐述疾病的代谢特征，有些时候它被称为“系统医学”。第二个方向主要关注信号传导通路的数学表达，这种分析与第一种高通量筛选的不同之处在于它一般仅包括少于100个成分，可以简称“代谢和信号传导”。但是这两个方向存在相互融合的情况，例如在未来信号传导通路可以包括更多的成分，而组学研究也将变得更有“内涵”。第三个方向即是在去年获得广泛关注的“合成生物学”，代表系统生物学的初步成熟和广阔的发展空间。
系统生物学的最后一个方向则致力于理解生命的机理，主要通过工程学知识来解释生物体如何组织自身以及形成特定功能，我们将它称为“生物控制论”。这一部分主要的活跃人员来自工程学或物理学。由于待解决的问题过于复杂和“清谈”，这个方向在形成的许多年内都未能造成较大影响。但人们几乎都获得了它“润物细无声”的熏陶，例如人们在讨论信号传导时往往用到“冗余”一词，在讨论癌细胞难以清除时又常常说“健壮性”，诸如此类。作为实际上缺失的一环，如何使用已有的工程学知识来理解生命体对于药物研发显得尤为重要，甚至比其他三个方面都重要。此环节的研究缺失直接导致系统生物学与传统药理学的脱节。而与之相对应的定量药理学需要补充的恰好是这一部分的知识。
定量的系统药理学意味着更加先进的建模手段以及更加精确的模型。这种模型在目前看来必须有别于药理学与系统生物学模型，必须将宏观与微观的连接部分——尺度约在厘米与纳米之间的生物现象纳入解释的范围。对于“硬度”的解释可以被看做很好的例子。
传统定量药理学研究势必需要更加关心药物剂量与反应曲线，而系统生物学则必将在完善组学等研究之后沿着生物控制论的方向对生命本质进行探索，只有到了真正“系统”的水平，定量的和系统的药理学才算是完备的。
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通向新药理学之路
所以一个关于药物研究的整体观点必须在目前被提出来，以证明因何药物是安全而有效的。这个问题的答案只能是药理学，尤其是传统的药理学。近几十年，尤其是近十年来，临床前药物研究同样经历了极大的萎缩。在今年的NIH系统药理学白皮书上称药使学院药理学重新获得生机。
“就定量药理学而言，走到这一领域的同仁大都经历曲折，不为人知。”定量药理学自身似乎也是充满波折的混合体，从高通量筛选到计算机虚拟技术，制药企业在过去的十几年走过太多的弯路。最终人们认识到解决药物有效性的问题应该回归到药理学，一门与人类本身一样古老的科学上。药物作用复杂性的本质是人体的复杂性，新的药理学如果能有所突破，也必将是对这一问题新的思考。
（作者：李秋实）