X连锁严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency，SCID-X1）是由于IL-2受体γ链突变引起的T细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞功能缺陷所致。病变机体不能产生体液免疫和细胞免疫应答，T细胞缺乏或显著减少；B细胞数目正常但功能异常，导致Ig生成减少和类别转换障碍；B细胞表面可表达Pre-B细胞的特异性标志p120抗原，表明B细胞存在成熟障碍。约25%～50%的SCID患者发病与先天性缺乏腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）有关。

    治疗SCID的有效手段之一为和人白细胞抗原相符的造血干细胞移植，远期生存率可达90%。而HLA不相符的干细胞移植生存率只有72%，其移植物植入情况和长期预后都不如HLA相符移植理想。基因治疗是SCID极富希望和前景的手段，通过将目标基因转染至患者骨髓前体细胞内，再将转染后的细胞回输至患者体内，可有效改善免疫缺陷状态。

    英国学者Bobby Gaspar等报道了他们使用转基因技术治疗10名SCID患儿的结果。研究者从患儿身上提取CD34+造血细胞和祖细胞，利用反转录病毒作为载体将目标基因转入这些细胞后，再将其回输入患者体内，这些患者在注射时均未接受骨髓抑制预处理。

    经过80个月（54个月～107个月）的中位随访期，无一例患者死亡，所有患者体内均存在功能性多克隆T细胞亚群。一些患者的体液免疫只得到部分恢复，但是足以替代注射免疫球蛋白的效果。期间有3名患儿在停止预防性抗生素治疗和/或免疫球蛋白注射后发生了急性肺部感染。一名患儿发展为急性T淋巴母细胞白血病，分析其发病原因为插入突变（insertional mutagenesis）导致原癌基因LMO-2表达上调。该患儿经化疗病情得到缓解，在整个治疗过程中，该患儿的T细胞多克隆亚群维持稳定。

    由此可见，即使不进行骨髓抑制预处理，基因治疗也可有效改善SCID患者的T细胞免疫缺陷，有效延长生存期。未来关于基因治疗SCID的研究方向应着重于目标基因载体的选择，以减少突变的发生，增强B细胞的重组。（编译：方笋）

参考文献：《Science Translational Medicine》2011;3:1-7