17β-雌二醇（17β-estradiol，E2）对于心血管疾病、神经退行性疾病如中风和老年痴呆症，都具有保护作用，这在大量基础和临床研究中都得到了证实。然而，女性健康倡导计划（Women' s Health Initiative，WHI）的研究却并未观察到这类激素疗法在心血管疾病中的疗效，反而发现少数受试者发生中风和痴呆的风险有显著升高的趋势。由于这些受试者都已经过了更年期，提示E2疗法对脑部和神经系统的保护作用存在年龄阶段特异性，很可能与雌激素分泌情况相关。

    随后一系列的研究发现，E2疗法在长期缺失E2（long-term E2 deprivation，LTED）的情况下会丧失E2对局部和全脑缺血动物模型的神经保护作用，并伴随着海马CA1区雌激素受体-α（estrogen receptor-α，ERα）水平的下降。但是ERα水平和E2敏感度具有组织特异性，LTED只会损伤E2的神经保护功效，并不影响其在子宫中的作用。

    美国乔治亚卫生科学大学等的学者对LTED诱导CA1区域ERα水平下降的机制进行了研究。发现这种ERα水平下降是通过E3泛素C端的Hsc70结合蛋白（CHIP）诱导的泛化和蛋白酶体降解通路实现的。研究人员运用卵巢切除的小鼠模型，结果显示，机体缺失E2后，CA1区ERα的泛化/降解度出现增长，并伴随着E2神经保护功效的减弱。抑制蛋白酶体则能减缓LTED小鼠的ERα下降趋势。LTED能增强海马CA1区域的ERα与CHIP的互相作用，而CHIP能够促进泛化的ERα被蛋白酶体靶定并发生降解。若在LTED之前给予E2治疗能够阻止上述反应的发生，并能有效防止脑缺血。若给予蛋白体抑制剂或者敲除CHIP就能逆转LTED引起的ERα水平的下降。

    研究人员进一步运用幼年、中年、老龄化小鼠模型进行研究，结果证实，这种海马CA1区域ERα水平下降现象同样与年龄相关。老龄化小鼠表现为CHIP活动度增强、ERα的泛化和降解并伴随E2神经保护作用的下降。若给予中年小鼠E2，则能保护脑神经。

    该研究揭示了在LTED或衰老过程中，CHIP能诱导海马CA1区ER加速降解，伴随着雌激素神经保护作用的减弱。这表明E2疗法具有时效性，在更年期之前给予低剂量E2才能最大程度地发挥保护作用。（编译：沈颖）

参考文献：《Proceedings of the National Academy of Sciences》 2011;108: E617-E624