路在何方——治疗系统性红斑狼疮的困惑

近十年来，随着基础医学的快速发展，人们对SLE发病机制的认识和理解正在不断提高，由此产生了一系列可能有效治疗SLE的新型免疫制剂或方法（见表1）。这些免疫治疗药物一般靶向性强，其靶向目标往往是那些被认为在SLE发病机制中起到重要作用的特殊免疫细胞（B细胞）和分子（如：共刺激因子和细胞因子）。通常，医生会应用这些新型免疫制剂来治疗难治性或复发性狼疮。然而不幸的是，目前已公布的几个大样本量的SLE和狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）的临床试验结果均为阴性结果（见表2）。

一、吗替麦考酚酯

吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）作为一种新型免疫抑制剂，长期应用于器官移植领域。近十年，多项国内外研究报道，MMF能有效治疗SLE和LN，其诱导缓解和维持缓解的疗效与传统SLE的金标准用药——环磷酰胺相当或者更优，但不良事件发生率更低，没有明显的膀胱和性腺毒性。基于这些发现，多国学者开展了一项大样本量的国际多中心、随机对照、开放性两期（诱导期和维持期）的临床试验，以评估MMF诱导和维持治疗增殖性LN患者的疗效和安全性（ALMS试验）（J Am Soc Nephrol 2009;20:1103-1112）。

ALMS试验共有370例Ⅲ型～Ⅴ型LN患者入组，被随机分入MMF组(目标剂量为3g/d，n=185)或静脉用环磷酰胺组(每月冲击剂量0.5g/m²～1.0g/m²，n=185），二组患者均同时服用强的松（最大剂量60mg/d），诱导期为24周。主要评估终点是治疗24周时的疗效反应率（即尿蛋白/尿肌酐比率明显降低，其定义为尿蛋白/尿肌酐比率＜3[入组时患者基线值尿蛋白/尿肌酐比率＞3]或尿蛋白/尿肌酐比率降低≥50%[入组时患者基线值尿蛋白/尿肌酐比率＜3]，同时合并治疗24周时血清肌酐值水平稳定或者改善）。次要终点包括完全肾脏缓解、系统性疾病活动度和损害度以及安全性。

结果显示，二组在疗效方面（包括主要和次要终点）没有显著差异（P=0.58），MMF组共有104例（56.2%）患者达到主要终点，而环磷酰胺组有98例（53%）达到主要终点，其中亚洲人群的MMF组和环磷酰胺组的总体有效率分别为53.2%和63.9%。在不良事件发生率、严重不良事件发生率或感染方面，二组基本相当。二组主要不良事件是感染和胃肠道反应，但无显著差异，其中MMF组有9例死亡，环磷酰胺组有5例死亡。死亡的主要原因是狼疮疾病的严重活动和肺部感染的快速恶化。

该研究表明， MMF诱导治疗LN的疗效不优于环磷酰胺，且在药物安全性方面，尤其是严重的不良事件发生率，MMF也没有显示出明显的优势。

新加坡国立大学的Mak A等检索了电子数据库英文文献中MMF诱导治疗LN的随机对照试验数据并进行了荟萃分析（Rheumatology 2009;48:944-952）。主要评价指标为6个月肾脏缓解，次要评价指标为死亡率、终末期肾病及不良反应。

共有10项随机对照试验入选，包括847例LN患者。结果显示，与环磷酰胺组相比，MMF组疗效相当：肾脏缓解RR=1.052（95%CI:0.950～1.166）；死亡风险RR=0.709(95% CI:0.373～1.347）；终末期肾病的RR=0.453（95%CI:0.183～1.121）。与环磷酰胺组相比，MMF组闭经风险RR=0.212（95%CI:0.094～0.479），白细胞减少风险RR=0.473（95%
CI:0.269～0.832)，腹泻发生率较高。该研究结论是，MMF诱导治疗LN的疗效与环磷酰胺相当。

因此，美国加利福尼亚大学的Dall' Era M等认为MMF只是目前治疗LN的金标准用药（静脉冲击环磷酰胺）的一个替代药物。

二、抗B淋巴细胞刺激因子的单克隆抗体

在SLE患者和狼疮小鼠的外周血中可以检测出B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator，BLyS），并且其水平和疾病的活动度有关。2009年9月刊的《Arthritis & Rheumatism》发表了抗B淋巴细胞刺激因子的单克隆抗体（Belimumab）治疗活动性SLE的Ⅱ期双盲、随机、安慰剂对照的临床试验论文（Arthritis & Rheumatism 2009;61:1168-1178）。

该试验共入组449例活动性SLE患者（SLEDAI评分≥4分），患者随机接受Belimumab治疗（静脉输注1mg/kg、4mg/kg和10mg/kg，分别于治疗0天、14天、28天，以后每28天给药一次，同时联合标准治疗方案，即静脉冲击环磷酰胺+糖皮质激素）或安慰剂治疗（安慰剂+标准治疗方案），观察52周。主要观察终点是SLEDAI评分降低的程度和SLE首次复发时间。结果显示，Belimumab组和安慰剂组患者的SLEDAI评分平均降低分别为19.5%和17.2%，SLE首次复发平均时间分别为67天和83天。分层分析显示，在治疗24周～52周期间，Belimumab组和安慰剂组患者的首次SLE复发平均时间分别为154天和108天，具有统计学差异(P=0.0361）。同时，在血清抗体阳性的患者(抗核抗体滴度≥1:80和/或抗双链DNA抗体＞30IU/ml)中，Belimumab组的临床疗效明显优于安慰剂组（SLEDAI评分：
-28.8% vs -14.2%，P=0.0435）；在医生的总体评分和短期SF36医生评分方面, Belimumab组也均有明显优势（-32.7% vs -10.7%；+3.0分vs +1.2分），且两组的不良事件和严重不良事件的发生率无显著差异。

该研究结论是，在改善症状和体征（SLEDAI评分）或延缓疾病复发方面，抗B淋巴细胞刺激因子的单克隆抗体-Belimumab联合标准治疗方案治疗活动性SLE的疗效与安慰剂联合标准治疗方案比较没有显著差异。然而，幸运的是，对于血清抗体阳性的活动性SLE患者，Belimumab联合标准治疗方案的疗效要显著优于单用标准治疗方案。目前，人类基因科学公司和葛兰素史克公司正在开展一项大样本量的Ⅲ期临床试验，专门研究Belimumab治疗血清抗体阳性的活动性SLE患者的疗效和安全性。

美国加利福尼亚大学的Dall'Era M认为，对比安慰剂组，Belimumab联合标准治疗方案治疗合并血清抗体阳性的活动性SLE患者的疗效优势并不是非常显著。因此，即使Belimumab的Ⅲ期临床试验结果达到了主要疗效终点，并获得了FDA批准上市，但由于Belimumab仅对血清抗体阳性的，但没有明显器官损害的SLE患者有效，且疗效优势较小，将明显限制其临床适用范围。

三、抗CD20的单克隆抗体

B细胞在SLE的发病机制中起到了非常重要的作用，主要包括细胞因子的合成、自身抗原的表达、T细胞的活化和自身抗体的产生等。因此，B细胞被普遍认为是一个有效治疗SLE的靶点。利妥昔单抗（Rituximab）是一种嵌合性单克隆抗体，可选择性耗竭患者体内CD20阳性的B细胞。多个小样本量的非对照研究显示，利妥昔单抗能有效治疗SLE，并能减少合并激素用量。

美国的Merrill JT等组织了一项多中心（北美地区55个中心）、双盲随机、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期临床试验（EXPLORER试验），以验证利妥昔单抗对中重度、活动性、肾外表现的SLE患者的疗效和安全性（Arthritis & Rheumatism 2010;62:222-233）。所有入组患者均为活动性SLE患者，其定义为在免疫抑制剂治疗（如硫唑嘌呤、MMF或甲氨蝶呤）后，患者BILAG的A类评分≥1分（疾病活动度重度），或BILAG的B类评分≥2分（疾病活动度中度）。共有257例SLE患者按照2:1的方式，被随机分配至试验组（利妥昔单抗 1000mg静脉输注，分别在治疗1天、15天、168天和182天）和安慰剂组，观察52周。试验期间，所有患者可继续应用原免疫抑制剂，同时还需口服强的松（0.5mg/kg/d～1mg/kg/d）。主要终点是达到主要临床反应（定义为在治疗24周时，所有器官达到BILAG C类评分或者更佳，且在治疗1天～24周内没有发生一次严重的SLE复发；同时保持此反应直至治疗52周，且未发生一次中～重度的SLE复发）和部分反应的比例。结果发现，在所有的疗效终点方面（主要为基于BILAG评分的疗效反应率、或达到疗效反应的患者比例及时间等），试验组和安慰剂组均没有显著差异。在安全性方面，试验组和安慰剂组的严重不良事件发生率分别为37.9%和36.4%，主要表现为输液反应、心血管病变、胃肠道不适等，且试验组有4例患者死亡（2.4% vs 1.1%）。

该研究结论为，利妥昔单抗治疗中重度活动性肾外表现的SLE的疗效与安慰剂相当。

另外一项利妥昔单抗联合MMF治疗活动性LN的多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（LUNAR试验）结果也在最近公布。2009年6月刊的《Nature Reviews of Nephrology》发表了一篇名为“LN试验以失望告终（Lupus nephritis trials end in disappointment）”的评论性文章（Nature Review Nephrol 2009;5:303）。作者在文中指出，近期公布的两项新型LN治疗药物——利妥昔单抗（一个抗CD20的单克隆抗体）和阿贝西普（Abatacept）的临床Ⅲ期试验（LUNAR试验：利妥昔单抗应用于LN的诱导治疗；ASPEN试验：阿贝莫司应用于LN的维持治疗）结果都没有达到疗效终点，试验均被提前终止。

LUNAR试验共纳入144例美国、加拿大、墨西哥、阿根廷和巴西的LN患者。所有患者均在入组前12个月经肾活检证实为Ⅲ型或Ⅳ型LN，同时合并尿蛋白。患者被随机分为利妥昔单抗组（每6个月输注两个剂量的利妥昔单抗，同时联合糖皮质激素和MMF）和安慰剂组（糖皮质激素+MMF）。结果发现，在治疗52周时，利妥昔单抗组在主要疗效终点——临床肾脏反应率（定义为肾功能、尿沉渣和尿蛋白的改善）没有明显改善，与安慰剂组无显著性差异。美国的Dall' Era M针对该试验指出，2006年和2007年的两项非对照试验已证实，利妥昔单抗与环磷酰胺联合治疗LN具有疗效的协同效应，所以LUNAR试验的对照药物设计就有问题，应该为环磷酰胺，而不是MMF。鉴于MMF和利妥昔单抗的多个Ⅲ期试验的失败，Dall' Era M认为MMF和利妥昔单抗均不是治疗SLE或LN的最佳选择用药。

四、CTLA4-Ig

阿贝西普(Abatacept)是一种针对细胞毒性T淋巴细胞相关性抗原4(Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4，CTLA4)的免疫球蛋白，而CTLA4在Th细胞表面表达，主要负责传递抑制信号至T细胞。部分小样本量、非对照试验显示，阿贝西普可有效治疗活动性SLE患者。

2008年美国风湿病年会公布了一项阿贝西普治疗活动性SLE的Ⅱ期临床试验的结果。该试验的主要目的是评估阿贝西普治疗SLE患者（伴有多关节炎、浆膜炎或盘状皮肤损害）的安全性和有效性，观察12个月。所有患者按照2：1的比例，被随机分为阿贝西普（10mg/kg，分别在治疗第1天、15天和29天静脉输注，以后每四周一次）组或安慰剂组，同时合并应用强的松（在治疗1月内，以30mg/d或同等剂量给药，以后逐渐减量）。主要观察终点是治疗1年内，在开始减少激素用量后，SLE新复发患者（BILAG评分A或B）的比例；次要终点是治疗1年内BILAG评分，医生评定的复发率、患者汇报的预后指标、抗双链DNA（anti-dsDNA）和安全性。共纳入175例患者（阿贝西普组：118例；安慰剂组：57例）。入组时两组患者的主要症状为盘状红斑（34.3%）、多关节炎（54.3%）和浆膜炎（11.4%）。

结果发现，在治疗1年内，阿贝西普组的SLE复发率为79.7%（95%CI:72.4%～86.9%），安慰剂组82.5%（95%CI:72.6%～92.3%），而次要的BILAG评分两组基本相当。医生评定的复发率为，阿贝西普组63.6%，安慰剂组82.5%，其中差异最大的是在合并多关节炎的SLE患者亚组之间（57.1% vs 84.4%）。两组在不良事件发生率方面也没有显著差异（90.9% vs 91.5%），但阿贝西普组的严重不良事件发生率更高（19.8% vs 6.8%）。

该研究结论是，阿贝西普治疗中重度活动性SLE患者的疗效与安慰剂相当。

另一项研究阿贝西普维持缓解LN的临床试验（ASPEN试验）也在近期宣告失败。ASPEN试验目的是在治疗52周内，与安慰剂比较，评估静脉输注阿贝西普（每周300mg或900mg）是否能显著延缓LN患者的肾脏复发。该试验共有北美、南美、欧洲、亚洲和澳大利亚的203个试验中心参与，共入组943例LN患者。然而，因中期数据分析显示两组没有任何统计学差异，该试验被提前终止。

美国的Dall' Era分析认为，我们应该从这些阴性试验中吸取经验教训。首先，目前FDA还没有批准任何一个药物治疗SLE或LN，试验中安慰剂组的设计具有伦理学问题，同时很多LN试验的时间设计还太短，无法完全显示试验药物的疗效优势。其次，目前临床常用的评估SLE的指标（如SLEDAI和BILAG）还缺乏足够的敏感性，不能完全适用于各种临床类型的SLE患者人群。此外，我们既往对于SLE发病机制的某些认识或主观判断可能有偏差，甚至是完全错误的。同时，很多阴性的试验结果没有对外公布，可能会误导部分研究者的试验设计。很多临床试验的研究者本身接受药企各种形式的捐赠或资助，从而可能会导致研究者在某些方面出现主观判断的偏倚。最后，SLE是一种罕见的自身免疫性疾病，其发病率和患病率很低，研究者在开展临床试验时应该谨慎地利用SLE患者资源，避免浪费。

五、结束语和展望

我们正处于寻找有效治疗SLE药物的十字路口。SLE疾病本身非常复杂，准确的临床试验设计很困难，而且SLE的市场相对较小，这些都会妨碍临床试验的进展。正像一位大师说的那样，“人类在登月的时候，至少还知道月亮在哪里。人类在研发一个新药（战胜某个疾病）时，有时候连目标也不知道。然而，即便如此也无法阻挡人类飞向天空”。只要坚持不懈，我们就一定能找到有效治疗SLE的药物和方案。

（作者：王敏骏）