阿斯利康公司联合哈
佛大学医学院丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer
Institute）的一项研究发现，获得性表皮生长因子受体（epidermal growth factor
receptor，EFGR）C797S突变调控了非小细胞肺癌（non-small cell lung
cancer，NSCLC）对AZD9291的耐药。
肺癌EGFR突变属于NSCLC的一种亚型，对厄洛替尼（erlotinib）和吉非替尼（gefitinib）等EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）敏感，但是治疗9个月～14个月后会出现获得性耐药（acquired resistance）。TKI抵抗的主要机制是EGFR激酶域的第二个位点发生T790M突变，50%以上的耐药肿瘤活检报告已经证实这点。
AZD9291是阿斯利康公司开发的一款口服、不可逆、有突变选择性的EGFR TKI，专门针对T790M突变后存在EGFR激活突变的肿瘤。正在进行的AURA第1阶段临床试验发现，对其他EGFR TKIs耐药的EGFR突变肺癌，用了AZD9291后响应持久。这样一来，初步估计T790M阳性的肺癌患者无进展存活期可达10月。
为预防
AZD9291耐药，研究人员积极寻找相关的基因突变。他们在AURA第1阶段受试者中找了7例化疗后病情进展的晚期肺癌，取其化疗前后血浆游离
DNA（cell-free plasma DNA，cfDNA）行下一代测序（next-generation
sequencing，NGS），发现其中1例在病情进展后出现获得性EGFR C797S突变。微滴式数字聚合酶链式反应（droplet
digital polymerase chain reaction，ddPCR）证实该病例化疗前存在高血浆浓度的外显子19删除（exon 19
deletion）和T790M突变，且在化疗6周后降到原先的百分之一。当病情进展时，降下去的指标又上升了，还出现了一种新的C797S突变。
随后他们一共
完成了19例类似患者的ddPCR。AZD9291治疗前，受试者均存在EGFR激活突变，无C797S突变。15例T790M突变阳性者在病情进展后有
6例发展出新的C797S突变，4例T790M突变消失伴EGFR激活突变大量增加，还有5例T790M突变不变。另外4例原本无T790M突变者，病情
进展后也未见T790M突变和C797S突变。
2例C797S突变的血浆NGS发现，1例的C797S突变与T790M突变发生在同一对等位基因上，另1例两种突变则涉及不同的等位基因。这一EGFR TKIs耐药性相关的基因组异质性提示多重耐药时可能需要考虑联合用药。
该研究让我们认识了肿瘤对AZD9291耐药背后的多重机制，提醒我们C797S突变介导的肿瘤耐药需要新的疗法来突破。（作者：刘荣军)
参考文献：Nature Medicine 2015;21:560-562