八十多年前，亚历山大•弗莱明（Alexander Fleming）从一种霉菌中发现了青霉素，这一非凡的突破从根本上带来了今天价值数十亿美元抗生素产业的形成。然而，抗生素耐药性的持续增加使得研究人员不得不再次转向自然寻求其他的抗感染途径。

多年过去了，新的抗生素寥寥无几，而对现有抗生素的滥用还在不断造就足以致命的耐药菌株。正如GSK（美国宾夕法尼亚州•科利奇维尔）抗菌药物化学部分的负责人史蒂芬•贝克（Stephen Baker）所说，“我们需要与现在不同的‘武器’。”

跳出传统抗生素研发方法的樊篱，科学家们正在以饱满的精神探索一些“另类”的疗法。

以捕食为生的细菌

细菌能导致感染，但也有些细菌能通过猎食其他细菌来抗感染。已经有科学家开始在动物模型和细胞培养中研究这些捕食细菌。

其中最著名的是噬菌蛭弧菌（Bdellovibrio bacteriovorus），它于1962年首次从土壤中被发现。它攻击猎物的方式类似于我们熟知的寄生虫——它 会潜入宿主菌的内、外细胞膜之间，然后开始长出长须，并不断地自我复制。美国罗格斯大学（新泽西州•纽瓦克）的细菌学家丹尼尔•卡杜里（Daniel Kadouri）把这形象地比作“就像进入了餐馆，然后关起门来大吃特吃”。宿主菌最终被撑破，释放出更多的噬菌蛭弧菌。

以卡杜里为代表的一批科学家还研究了另一种捕食细菌Micavibrio aeruginosavorus用于治疗感染的潜力。还有一个团队改造了一种肠道内的细菌——大肠杆菌（Escherichia coli），使之产生能够杀死绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa）的肽类，后者是肺炎的致病菌。

这些对捕食细菌的初步研究吸引了越来越多的注意。美国国防部高级研究计划署下的病原体猎食项目组最近宣布将投入近1600万美元作为科研基金，以资助研究捕食细菌的团队。

抗菌肽

植物、动物和真菌，它们的免疫系统截然不同，但都会产生肽类，也就是小分子蛋白质，以此来摧毁细菌。有些生物，比如两栖动物、爬行动物对感染有着异乎寻常的抵抗能力，从它们身上获取的肽类也许能带来新的抗感染疗法。

目前，已经从 青蛙、短吻鳄、眼镜蛇等动物身上分离出了有抗菌活性的肽，其中一些在上皮细胞培养及小鼠创伤修复实验中显示出了一定效果。这些肽类经过某些修饰后能使其效 力得到提升，几种这类肽已经进入了临床试验环节。其中之一被称为培西加南（pexiganan），其原型是一种从青蛙皮肤中提取出的肽类，在其基础上进行 了一些修饰，目前正在Ⅲ期临床试验阶段，用于治疗糖尿病足部溃疡。

但要合成这样的分子可能需要极高的投入，这是肽类药物上市前科学家们必须要克服的难题。

噬菌体

在除抗生素外的所有抗感染方法中，噬菌体在临床上应用的历史最久。噬菌体其实是以攻击细菌为生的病毒，20世纪20年代，苏维埃社会主义共和国联盟的科学家们最先开始发展噬菌体疗法，前苏联国家继续了这一传统。

与抗生素相比，噬菌体有其独特的优势：每种噬菌体只攻击一种细菌，因此，那些对机体无害或者说是有益的细菌就不会受到伤害；而且，由于噬菌体在自然界极为丰富，所以一旦细菌对某种噬菌体株治疗出现了抗性，研究人员也很容易找到替代株。

位 于格鲁吉亚首都第比利斯的Eliava研究所一直致力于研究这种疗法，领导该研究所的Mzia Kutateladze称，抗生素耐药性促使越来越多西方国家的病人来到东欧寻求噬菌体治疗。面对抗生素危机，美国国家过敏及感染性疾病研究所现也已将噬 菌体列入了优先研究范畴。今年夏天，欧洲一组由多中心科研人员组成的团队已开始着手进行噬菌体治疗烧伤所致感染的临床研究。

基因编辑技术

CRISPR——一种基因编辑技术的出现轰动了整个科学界，这一技术的灵感来源于细菌自我保护的智慧，它们用这种方法来对抗噬菌体。科研人员正在想办法把这一系统转而用于细菌自身，让它们“自杀”。

通常情况下，在噬菌体等入侵后，细菌会生成与这些“外来生物”特定基因序列相匹配的短链RNA，以此来识别并摧毁这些入侵者。这种小片段RNA会指引一种被称为Cas9的酶来切断入侵者的DNA，由此消灭入侵者。

科学家们正在设计靶向特定细菌基因组的CRISPR序列，一些人希望他们所设计的CRISPR能针对细菌基因中控制抗生素耐药性的“开关”。

金属

最古老的抗微生物措施来源于金属：铜和银。早在公元前4世纪，希波克拉底（Hippocrates）就非常喜欢用金属来治疗创伤，但这还不是最早的应用，再往前，古波斯国王曾用它们来给食物和水消毒。但直到现代，科学家们才开始揭开金属杀菌背后的秘密。

一些团队正在探索用金属纳米颗粒进行抗微生物治疗，但目前还很少有研究在人群中开展。因为金属在身体中的累积会带来很高的毒性，它们的应用可能主要限于皮肤感染时的局部用药。

但镓是个例外，有些细菌会把它误认为是铁，一旦错认就会被“毒杀”。然而这种金属进行人体试验是非常安全的，就在今年夏天，美国华盛顿大学的研究人员对囊性纤维化病人启动了一项镓疗法的Ⅱ期临床试验，120名病人静脉应用镓治疗肺部感染。先导研究显示，这种金属在破坏肺部微生物生物膜、改善患者呼吸方面的效果还算可以。

(作者：白蕊)

参考文献：Nature 2015;521:402-403