抗生素的研究落后于肿瘤等其他疾病领域的研究。若能详细阐明信号转导途径则可形成更有效的治疗效果，可更深入地理解免疫性能。为了促进创新，需要采取正确的措施，重振基础研究，为药物研发工作提供基础，帮助发展临床实践。

抗生素及其耐药性演变

抗生素的发现和使用是现代医学的一个主要成就。如果没有抗生素，我们很难想象近些年人类的发展会如此顺利。然而，抗生素耐药性的出现影响到了我们治疗疾病的 能力，这也被列为21世纪危害公共健康的一个严重问题。美国疾病控制和预防中心保守估计：在美国每年至少有23000人死于因抗生素耐药性而引起的感染。 此外，因抗生素耐药性而感染的人数大大超过得传染病的人数，如HIV感染或埃博拉出血热。根据英国最近的一份报道：到2050年，因抗生素耐药性而过早死 亡的人数估计将达3亿，可能导致全球经济高达百万亿美元（约64万亿英镑）的损失。对于这种可怕的情况美国传染病协会已经向美国政府强调过许多年，现如今 已成为美国政府亟需解决的问题。

20世纪中叶 抗生素的研发较为成功，但是21世纪新的抗生素研发工作却变成一项较为艰巨的任务。抗生素的发现通常包括筛选性培养源自土壤的微生物，1940到1960 年间，通过这种方法发现了大量的先导化合物，随后开发了多个有效的抗生素。然而到了1970年，抗生素开发的黄金时代开始褪色,大量重复的化合物被发现； 到1990年，随着抗生素耐药性的不断增强，一些抗生素的研发项目陆续采用了基因组学、高科技的化学方法以及高通量筛选，然而这些方法被证明是昂贵且无效 的。例如，葛兰素史克公司经过14次高通量筛选才发现一个先导化合物，每次筛选的费用将近一百万美元。因投资抗生素而导致的糟糕经济回报，许多公司停止了 他们的抗生素研究和开发计划，转而专注于其他回报更高的领域。

面对这种惨淡的境况，最近Ling等人的报道给我们带来一丝希望，他们使用隔离片（isolation chip，iChip）， 从土壤中培养微生物（它们彼此隔离）。Ichip控制着无数个微小琼脂填充室，每室大约有一个细菌，采用无菌土壤接种，并盖上一层半透膜。经过长时间培养 之后，包含细菌菌落的腔室经过进一步的处理、提取和复杂的化学分离技术，鉴定出一种含有11个氨基酸的肽类抗生素。这种抗生素对革兰氏阳性病原体显示出强 效的杀菌活性，同时对结核分枝杆菌同样有效。

这项工作表明这种培养方法可发现以革兰氏阳性菌和结核分枝杆菌为靶向的抗生素。这个新技术可以发现一百倍的新微生物，从而可以发现比以前更多的具有抗革兰氏阳性菌的化合物。这些病原体是公共健康的巨大威胁，因此通过新的途径发现新的抗菌药物非常急迫，但是这可能需要花费数年的时间才能从发现到开发出一个商业化产品。

回归前抗菌时代

在淡出公众视野多年后，细菌的耐药性（antimicrobial resistance，AMR） 问题如今又重回国际政治和科学议事日程之中。获得性耐药的细菌，如金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌在高收入国家不断引起民众恐慌。面对这个问题，高收入国家 通常需要加强政治意愿，而低收入国家可能由于社会和经济的原因难以应对，特别是南亚、东南亚及撒哈拉以南的非洲地区。虽然开发新药也是一个解决方案，但是 具有挑战性，而且成本高。低收入国家没有像样的基础设施和新的治疗方法，因此防止耐药性是昂贵且徒劳的。

在许多低收入国家，由耐药性引起的感染非常普遍。携带新AMR的病原体在低收入国家出现的概率异常高，随后这些携带AMR的病原体会扩散至不同的国家。一个突出的案例发生在2008年，新德里金属-β-内酰胺酶-1（New Delhi metallo-β-lactamase-1，NDM-1）被发现了。这种基因可诱导形成对碳青霉烯类和其它β-内酰胺类抗生素的广泛耐药性，这种基因在肺炎克雷伯菌菌株中得到证实，这种菌株在一个从印度归来的瑞典人身上首次发现。携带这种基因的质粒从此变得普遍起来，它们对碳青霉烯类和其它β-内酰胺类抗生素的疗效具有戏剧性的影响。

最近爆发的儿 童肺炎克雷伯菌，发生在南亚的高规格独立病房，是由特别的变种病菌引起的，可导致儿童75％的死亡率。NDM-1的存在严重影响治疗方案，对患者的死亡有 着直接的影响。这个现象与其他许多研究结合起来，共同表明AMR基因可与其他耐药机制有效地结合，而且，耐药性可在多个细菌之间转移。

低收入国家AMR感染风险明显增加的原因错综复杂，除了地理上的原因之外，也有许多共同的原因。首先，与高收入国家相比，低收入国家发现的细菌性病原体（如伤寒、结核性脑膜炎致病菌） 通常会导致更加严重的感染。其次，在没有医疗咨询和政府限制使用政策的地区，抗生素可轻易购买;社会过度使用和剂量不足是常见的现象。第三，高收入国家的 卫生保健设施普遍较好;在低收入国家，若被耐药的病原体感染后，则会有更糟糕的结果。第四，只有极少数患者曾接受过任何形式的决定性诊断测试，他们也只是 会采用依靠经验做出的抗菌治疗方法。例如，在亚洲对于发热性感 染通常只是采用氟喹诺酮类或没有进行过诊断测试的第三代头孢菌素来治疗。最后，相同类型的化合物除了用来治疗人类感染之外，还被添加到动物饲料中，以增加 畜牧业生产，提高农业收益。相比之下，在高收入国家动物用药物指南、诊断实验室、管理工作方案和医疗保健机构均创建了可持续的AMR计划。这样的基础设施 和意识意味着与低收入国家相比，在高收入国家AMR并不太常见。另外，当一个特定的AMR病原体经过卫生保健机构鉴定之后，可找到方法来解决病原体感染问题。例如，在英格兰和威尔士，出现过耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）相关的感染，整个医护机构经过卫生保健干预之后感染急剧下降。

基因组测序技术和分析技术的进步已经揭示了AMR问题的严重程度，并开始解释AMR基因和AMR诱导突变背后的进化机制。例如，基因组数据表明，低收入地区 的霍乱弧菌是流行性腹泻的主要原因，从孟加拉湾辐射到几个大的流行区域。经过基因层面的研究，一系列AMR的决定因素被揭示出来，这些因素决定了细菌可以 有效对抗新诺明、氯霉素、链霉素和β-内酰胺。AMR对霍乱的临床影响仍不清楚，许多霍乱患者仍采用经验性的补液疗法和抗生素治疗法。因此，霍乱弧菌的AMR可能在感染的持续时间和病原体传播过程中起到关键性的作用。伤寒也是一个很好的例子。它是由伤寒沙门氏菌导致的血流感染，抗生素时代之前该疾病大约有不到20％的死亡率，当引入有效的疗法之后死亡率才显著地减少。在出现耐药性菌株之后，氟喹诺酮类药物在20世纪90年代成为了广泛推荐的药物，但这组化合物立即出现敏感性降低的问题。

基 因组测序也表明：氟喹诺酮类药物耐药的突变已经出现在众多的谱系和多次的偶然事件之中。这与临床是相关的，因为在氟喹诺酮治疗期间，氟喹诺酮类药物耐药增 加与治疗失败紧密关联。危险的病原体中的AMR，如低收入国家的伤寒杆菌、霍乱弧菌、肺炎克雷伯菌只有通过多种方法才能解决，方法包括药物发现、抗生素可 持续使用策略，以及免疫、卫生、医院感染控制和疾病预防策略。许多发展中国家细菌感染的新一代疫苗和诊断方法仍处于探索之中，目前还没有开发出新的治疗方法，特别是特异性治疗由病原微生物例如伤寒沙门氏菌和肺炎杆菌而引起的血流感染的计划。

目前迫切需要研究低收入国家由AMR细菌引起的感染，并且建立新药研发团体和制药公司的联系。例如肺结核药物计划和疟疾药物开发项目（Medicines for Malaria
Vebtyre，MMV）。这些开创性举措已经开始连接 “从基因到床边”包括整 个制药公司、学术界和疾病专家，并且产生最大的影响力。MMV提供了一系列自由、开放的活动，涉及一系列活性化合物，为独立研究人员筛选了一系列病原体， 与用户一起在公共领域公布他们的数据，从而扩展了药物开发的研究。低收入国家细菌的AMR影响较为严重，可能会有恶化的趋势。当务之急就是限制在动物和人 类中使用相同类型的抗生素，特别是禁止使用任何用于治疗人类感染而开发的抗生素，新的抗生素只给予那些真正需要的人。这就意味着，目前微生物诊断和抗生素 试验的能力还有很大的提高空间，需要沿着合理的实践方向发展。

抗生素可持续模式

1999年与2010年之间，美国每年第三代头孢菌素处方相对恒定地保持在规定的30至35亿剂。尽管耐药性细菌感染持续增加，与1980年代相比，过去十年仅有少数的新抗生素获批，受革兰氏阴性细菌感染的情况已严重到令人震惊的地步，尤其在低收入和中等收入国家。目前的现实是这种感染在医院和保健机构无法治疗，大西洋两岸对这个问题的认识日益加强，举办了一系列公共和私人活动。为了能够有效地解决出现的耐药性问题，我们必须开发一系列创新性新药，同时发展诊断技术以保持其有效性。缺乏新的抗生素只是所有问题的冰山一角。

抗生素的研究落后于肿瘤等其他疾病领域的研究例。若能详细阐明信号转导途径则可形成更有效的治疗效果，可更深入地理解免疫性能。为了促进创新，需要采取正确的措施，重振基础研究，为药物研发工作提供基础，帮助发展临床实践。

致病菌基础研 究遭受长期资金不足、关注过于短期的双重打击。首先，资金不足（相对于其他主要疾病，例如：艾滋病）已经限制了新知识的产生。其次，缺乏研发新抗生素的生 物技术和制药公司，这就促使一些学术实验室和研究机构更多地从事与抗生素药物发现有关的活动，如筛选化合物库或者优化抗菌活性和类似特性的先导物，通过研 究资助，填补退出该领域的企业留下的空白。这一直是基础研究所要求的，若能更好地了解传染性微生物，便有利于我们开发出新的治疗方法。

抗生素的医药 研发遭受新知识和新技术的匮乏。尽管在小分子库和更传统的天然产物筛选方面付出了很大的努力，过去三十年只有两个新类别的抗生素推向市场，发现新模式的抗 生素仍然是一个相当大的科学挑战。从2001年到2010年这十年期间，阿斯利康使用不同的化合物库，进行了365次高通量筛选，来确定抗生素先导物。 Manos课题组确定了19个应对不同分子靶点的化学先导物，其中，有几个能有效地应对革兰氏阳性病原体。尽管应对孤立的分子靶点具有相同的效果，但对革 兰氏阴性菌没有活性。这可能是由于革兰氏阴性细菌外壳具有高度有效的屏障。了解细菌渗透率流程和细菌孔蛋白的晶体结构能更好地解决这一难题。

最近推出的公 私合作伙伴关系的倡议集中了大量来自学术界和工业界的资源来了解和解决新药研发中遇到的挑战。加大对细菌生理如耐药性的发展、细菌毒性、或者与宿主免疫系 统相互作用等方面的科研力度是至关重要的。其他方法，如从新近培养的细菌中随机筛选天然产物，也可产生应对主要病原体的先导物。

在没有快速、可靠的诊断方法的情况下，若延迟用药，耐药性则会危及患者的生命。细菌性感染的诊断传统上通过培养微生物的方式，来测试药物的耐药性。虽然高度准确，但培养需要花费2至3天的时间才能出来结果；在这段时间，患者可接受经验性治疗。现如今的技术可以检测多种病原体，使得诊断时间削减到几个小时。技术上的改进将有助于临床上广泛采用这些技术，从而使得该诊断可以尽早地选择正确的药物。

先进的诊断技术的最大回报很可能是上游发现阶段，即快速诊断将使得以病原体为靶向的抗生素得到开发和临床应用。针对个别病原体的分子，其特殊重要性在于更容易进行选择性和耐受性识别和优化，从而更快速地发展。

这样的病原体 可能是鲍曼不动杆菌，该菌对现今的治疗方法是耐药的，并与高死亡率相关联。这种狭窄的靶向药物应定高价，因为他们仅仅用于治疗少数严重患者，否则无法治疗 所谓的感染。搭配病原体为靶向的抗生素的快速分子诊断方法将为患者迎来“个性化医疗”的时代。大多数患者将继续使用原有的、价格低廉的对细菌感染仍有效的 抗生素。快速诊断可以帮助患者确定使用哪种以高致病或耐药菌为靶向的新一代药物。无论是在临床护理期间还是在抗生素使用期间，都需要限制不必要的使用以延 缓耐药性的出现，保证可持续的发展。

(作者：李恩德、梁星)

参考文献：Nature Reviews Drug Discovery 2015;14:161-162