蛋白质的错误折叠或者异常聚集是神经系统退行性疾病的分子基础。最近，Das等人找到了一个新的磷酸酶抑制剂sephin 1。它分子量较小，在模型小鼠中能保护细胞不受蛋白质错误折叠的影响，阻止进行性腓骨肌萎缩和肌萎缩性侧索硬化的病情进展。

异常的蛋白质折叠会导致细胞功能异常，激活一些恢复蛋白质内稳态（proteostasis）的应激反应。这些反应有一个步骤是真核生物翻译起始因子2α（eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α）暂时磷酸化，抑制蛋白翻译，好让分子伴侣帮助蛋白质折叠。

降压药胍那苄（guanabenz，GBZ）通过抑制蛋白磷酸酶1调节亚基15A（protein phosphatase 1，regulatory subunit 15A，PPP1R15A）基因，延长eIF2α磷酸化过程。尽管在神经退行性疾病模型小鼠中，GBZ能够阻止错误折叠蛋白质聚集，延缓病情进展，但由于对α2肾上腺素能受体有亲和力，它也有副作用。为解决这个问题，Das等人决定找一个能选择性抑制PPP1R15A的小分子。

他们合成了一系列GBZ衍生物，最后选中了一个少了一个氯原子的分子sephin 1。体外细胞予衣霉素处理，诱导内质网应激后，sephin 1能选择性抑制PPP1R15A，延迟eIF2α磷酸化，延迟蛋白质翻译，从而保护细胞不受内质网应激的毒害。而且，sephin 1不会作用于α2肾上腺素能受体，小鼠吃1个月也没有像GBZ那样昏睡和爬不稳的副作用。

随后，他们继 续研究sephin 1能否治好蛋白质错误折叠引起的疾病。首先，取髓鞘蛋白零基因（myelin protein zero，MPZ）突变小鼠的脊根神经节细胞，予sephin 1处理2周后，髓鞘形成不良改善，内质网应激基因表达减少。另外，让MPZ突变小鼠在28天～61天龄内每日口服2次sephin 1，等到4月龄时就治好了运动障碍。坐骨神经轴突附近的髓鞘厚度恢复，内质网应激标志物水平降低，还没有明显的副作用。

类似地，在家族性肌萎缩性侧索硬化（familial amyotrophic lateral sclerosis，FALS）模型小鼠中，4周～11周龄内每天给药1次就治好了运动缺陷、运动神经元丢失和进行性体重下降。

这些研究都证实磷酸酶的调节亚基有希望成为药物靶点。PPP1R15A抑制剂可能会广泛用于蛋白质错误折叠导致的疾病。（作者：梁星)

参考文献：Nature Reviews 2015;14:386