激酶mTOR是细胞生长和增殖的重要调节子。mTOR可 以整合生长因子受体信号、营养、胞内ATP以及多种应激子。早在20世纪90年代中期，人们就发现mTOR可以刺激蛋白质翻译，因此这个激酶是一个参与诸 多生物过程的“多面手”调节子。虽然mTOR可由生长或增殖刺激信号激活，但是，当细胞暴露于多种应激条件下，mTOR的活性可以被降低甚至抑制。然而， 细胞也可以对应激作出适应，同时维持它们的生长能力以及mTOR功能。

虽然人们已经知道应激可以抑制mTOR，但是mTOR是如何影响应激反应的呢？为此，西班牙Pompeu Fabra大学的科学家们进行了综述，讨论了mTOR激活应激反应性转录因子（如HIF-1α、Nrf2、HSF1、NFAT5、p53、FOXO）的能力。

1、mTORC1与HIF-1α

mTORC1可以在常氧和缺氧条件下增强HIF-1α活性。在常氧条件下，不管脯氨酸羟化酶活性如何，mTORC1都可以通过提高HIF-1α翻译率来促进HIF-1α在正常和肿瘤细胞中的积聚。mTORC1还能够在缺氧和化学诱导的缺氧样条件下增强HIF-1α蛋白的丰度，并且通过促进HIF-1α与转录共激活物p300的相互作用来提高HIF-1α转录活性；其中涉及的机制是通过HIF-1α诱导激活mTORC1抑制物REDD1基因表达来实现的。这表明mTORC1与缺氧反应的强度之间存在某种相互调节的平衡。

2、mTORC1与Nrf2

虽 然不同的研究关于mTOR对Nrf2的作用效果并不一致，但可以肯定的是，Nrf2对mTOR活性比较敏感。雷帕霉素可以抑制肾癌细胞中Nrf2依赖的抗 氧化反应，这就意味着mTORC1有正向调节作用。Nrf2从Keap1释放后被激活。而在选择性自噬时，mTORC1可以促进这一过程。然而，对于 HepG2肝癌细胞的一项研究表明，虽然雷帕霉素诱导了Nrf2的升高，但并没有抑制其在(R)- α- 硫辛酸（一种能够诱导Nrf2依赖基因表达的二巯基化物氧化还原化合物）刺激后的积聚。这就表明，氧化应激能够独立于mTORC1来提高Nrf2。在另一 方面，延长雷帕霉素治疗人类成纤维细胞的治疗时间可以降低Keap1丰度并且加强Nrf2的积聚。因此，mTORC1对于Nrf2既具有正向调节作用又具 有负向调节作用。此外，mTORC1还能够增加上皮干细胞和造血干细胞中活性氧（reactive oxygen species，ROS）产物，这就意味着，mTORC1的保护性功能被其ROS产物的刺激效果所抵消了。

3、mTORC1与HSF1

短期热休克能够激活mTROC1下游激酶S6K， 并且加强HSF1的转录活性及其对热休克蛋白的诱导。最新的研究显示，热休克增强的S6K1磷酸化和HSF1激活对于雷帕霉素敏感，表明这一过程涉及了 mTORC1。而且，近期对肿瘤抑制化合物的筛查结果表明，包括雷帕霉素和其他PI3K-mTOR通路抑制剂在内的翻译水平抑制剂可以在不同的癌症细胞类 型中阻止HSF1结合DNA，这也再次证明了mTOR活性可以增强HSF1的功能。然而，一项对酿酒酵母的研究表明，酵母HSF1的持续激活可以抑制 TOR信号。虽然这些研究都针对不同的生物体，但是它们都表明，mTORC1激活的HSF1可以对mTORC1进行负向反馈并调节活性。

4、mTORC1与NFAT5

早期关于酵母的研究表明，TOR可以促进酵母在盐 应激条件下的存活。在哺乳动物细胞中，在高渗应激下，mTORC1可以刺激一些渗透压保护性基因产物的表达，并且增强这些基因启动子的组蛋白乙酰化以及 NFAT5和RNA聚合酶II的募集。mTORC1可以影响一组NFAT5调节的基因的表达，甚至是NFAT5非依赖的基因。这就表明，mTOR可以影响 高渗应激反应的其他机制。其中一个NFAT5依赖的高渗应激反应性基因能够编码REDD1，REDD1的丰度受mTOR调控，在mRNA水平和蛋白水平提 高。REDD1能够在多种应激形式下抑制mTORC1活性，但有意思的是，高渗应激对REDD1的诱导并没有明显抑制mTORC1。高渗应激能够增加线粒 体ROS的合成，而ROS产物能够抑制mTORC1。由于REDD1削弱了线粒体ROS产物的合成，所以高渗应激下REDD1对mTORC1的抑制作用很 有可能被保护性的抗氧化作用所代偿了。

5、mTORC1与p53

p53作为应激反应性的转录因子，也对 mTORC1活性敏感。mTORC1能够增加p53活性，其机制一方面是通过提高p53翻译率，一方面是激活能够中和MDM2（一种p53抑制物）的 S6K1。更有意思的是，在TSC或REDD1缺失细胞中，mTOR的激活增强或能够增加其对应激因子（应激因子激活p53）的活性；因此，从某种意义上 说，mTORC1可以看做是应激条件下p53促凋亡功能的放大器。TSC1突变细胞功能中也有通过增强mTORC1依赖替代阅读框的翻译（一种细胞周期抑 制子，也是p53激活子）的类似应激敏感化机制。此外，mTORC1能够增强p53依赖的细胞衰老诱导。mTORC1对p53的刺激性作用可能解释了为什 么TSC缺失的细胞会引发良性肿瘤。

6、mTOR复合物与FOXO

FOXO转录因子家族是细胞自稳的重要调节子，在应对应激反应时提供保护性作用，同时也能够增加细胞死亡。不同的环境下，FOXO转录因子能够诱导编码组织细胞周期、激活凋亡、加强抗氧化反应、促进自噬、调节受体信号（包括mTOR调节通路的信号）的蛋白的基因表达。

应激条件刺激的FOXO活性对于mTOR复合物来 说一般是抑制性的。一些能够激活FOXO的激酶，如JNK（ROS应激时）、AMPK（能量应激时）、MK5（在DNA损伤时），能够直接抑制 mTORC1或者抑制mTORC1和mTORC2的上游信号。FOXO也能够通过诱导负向调节子sestrin3来抑制mTORC1。相反，mTORC2 则能够通过激活Akt来抑制FOXO活性。在恶性胶质瘤中，mTORC2也能够通过抑制Sirt1的去乙酰化作用来抑制FOXO。有意思的是，FOXO能 够促进编码PI3K的基因表达，并且在某些肿瘤细胞中增强PI3K信号以及编码mTORC2组分Rictor的基因的表达。这就表明，FOXO能够通过一 些抑制子的表达来对自己进行负向反馈。

然而，虽然这些结果表明了FOXO和mTOR复合 物之间的拮抗关系，但在一些特殊情况下，FOXO仍然能够从mTORC1削弱mTORC2的能力中受益。在T淋巴细胞中，mTORC1的过度激活能够导致 mTORC2功能的减弱以及FOXO1和FOXO3的Akt依赖的抑制性磷酸化。TSC1缺失的T淋巴细胞也显示了在T细胞受体激活后其强烈的凋亡诱导， 其中一些受FOXO调节的凋亡促进蛋白的基因表达也加强了。此外，对人类结肠癌细胞进行雷帕霉素处理，能够使FOXO失活，并且增加Akt活性。

（作者：费正弦)

参考文献：Science Signaling 2014;7:re2