结肠直肠癌是世界范围内发病率第三的癌症。Wnt 信号通路是维持肠道干细胞稳态的关键调节子。Wnt信号诱导的两个靶基因：c-MYC和c-JUN编码的转录因子具有潜在致瘤性。c-MYC在细胞分化和 肿瘤发展中具有关键作用。虽然在绝大多数结肠直肠癌中，转录因子c-MYC出现紊乱，但是很难以其为直接靶标。去泛素化酶USP28能够稳定致癌因子，包 括c-MYC。然而，USP28在肿瘤发生尤其是在肠内肿瘤中的贡献目前还未可知。

英国伦敦癌症研究所的Markus E. Diefenbacher等人利用遗传小鼠模型发现，USP28在肠中能够对抗c-MYC——一 种已知的USP28底物的泛素依赖性降解，以及另外两种致瘤因子c-JUN和NOTCH1的降解。缺失USP28基因的小鼠并未出现明显的不利表型，但是 其肠细胞增殖显著降低，分泌细胞分化受损。在结直肠癌小鼠模型中，USP28基因缺失动物的肠内肿瘤更少。更为重要的是，USP28缺失能够降低肿瘤体积 和显著延长小鼠生命。此外，研究人员还发现，USP28作为c-MYC的靶基因，在小鼠和人类肠道肿瘤中高表达，这表明USP28和c-MYC形成了一个 正向反馈回路，从而维持c-MYC在肿瘤中的高蛋白水平。USP28缺失促进肿瘤细胞分化，并且伴随细胞增殖降低。这表明，USP28在维持肠道稳态以及 结直肠癌模型中发挥的作用相似。因此，抑制USP28的活性或许可能成为结直肠癌治疗的潜在靶点。（作者：贺利军)

参考文献：The Journal of Clinical Investigation 2014;124: 3407-3418