2型糖尿病的典型特征是胰岛素抵抗和产生胰岛素的胰腺β细胞衰竭，而后者是由β细胞功能和β细胞体积下降所引起的。2型糖尿病患者胰岛的一个典型形态学变化是淀粉样蛋白沉积。研究显示，约90%的2型糖尿病患者的胰岛上存在淀粉样蛋白沉积，且沉积的程度与β细胞体积呈负相关。人体胰岛的淀粉样蛋白的主要成分就是人体胰岛淀粉样蛋白多肽（human islet amyloid polypeptide，hIAPP），又被称为淀粉素。近期研究发现，hIAPP的积累往往和胰腺β细胞的缺失直接相关，但具体的相关机制还不清楚。

日本东京的Nayumi Shigihara等进行了一系列实验研究，以评估hIAPP对胰岛细胞和2型糖尿病进展的影响。结果发现，hIAPP处理能促进胰岛细胞株INS-1的凋亡，抑制其增殖，还会增加自噬体的形成。抑制自噬会提高hIAPP对胰岛β细胞的细胞毒效应，增加其易损性。此外，Shigihara等还通过hIAPP基因敲入小鼠模型，研究了hIAPP的病理机制及它与自噬之间的关系。研究发现，对于正常小鼠给予标准饮食，hIAPP对胰岛β细胞的功能没有明显毒性反应。然而，对于hIAPP基因敲入小鼠，高脂饮食并不能诱导出代偿性的β细胞体积增加，导致该现象的原因是β细胞增殖受限而β细胞凋亡升高。更重要的是，对于β细胞特异性自噬缺陷的小鼠，hIAPP表达会导致糖耐量大幅度恶化，p62相关毒性寡聚体在胞浆内分散表达。

该研究认为，胰岛素抵抗联合自噬功能下降可能会增加hIAPP对胰岛β细胞的毒性，提高β细胞的功能障碍，导致2型糖尿病进展。（作者：王敏骏)

参考文献：Journal of Clinical Investigation 2014;124:3634-3644