一、美国的抗肿瘤药物供应危机
两年前，因罹患霍奇金淋巴瘤，美国加州大学旧金山分校生物化学家Thomas Kornberg接受了为期6个月的化疗。就在艰苦的治疗尚未结束时，他的肿瘤科主治医生给他带来一个坏消息：就在Kornberg就诊的癌症中心，他下一个疗程需要的四种重要化疗药物之一——长春新碱即将在两周内消耗完毕。为此，Kornberg不得不向就职于区域医院的他的医生朋友们求助，最终从一位朋友那儿拿到了救命药。如今，Kornberg的病情已经获得临床缓解，但他并没有忘记缺药给他带来的痛苦，他表示，伴随这一过程的是严重的无助感和焦虑感。
Kornberg的经历在临床上并不少见。抗肿瘤药阿糖胞苷也曾出现严重短缺。阿糖胞苷是白血病包括儿童白血病在内的重要治疗药物。直到2011年4月上旬，这场始于2010年秋天并在今年迅速恶化的药物短缺危机，才因阿糖胞苷恢复供应获得缓解。美国安德森肿瘤中心血液肿瘤系主席Hagop Kantarjian教授表示，抗肿瘤药物的短缺对癌症患者而言不啻于一个噩梦。他通过邮件对8000余名同行进行了一项关于药物短缺情况的调查，结果发现有200多封邮件都讲述了与药物缺乏相关的可怕故事。药物短缺现象一度引起全美国肿瘤专家们的大声疾呼和警告：许多医院的抗肿瘤药物是定量配给的，“药不够用”的严酷现状已经威胁到肿瘤患者的正常治疗。
药物供应不足除抗癌药物外，还波及其他多种药物包括麻醉药品和抗生素，受累品种的数量自2006年以来已增加了两倍。去年，美国国内共有211种药物供应不足（见下图）。斯坦福大学医学院的肿瘤学家、美国临床肿瘤学会主席Michael Link教授表示，癌症对患者生存的影响甚大，抗癌药物短缺的临床及社会影响不容小觑。目前，美国国立肿瘤研究所已经开始重视药物供应不足的现象。尽管如此，实际问题远未解决，其他多种抗癌药物仍然无法满足临床需求，这是美国近30年来最严重的抗癌药物供应危机。美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）最近列出30余种短缺的抗癌药物，包括顺铂、白消安、阿霉素、依托泊苷和亚叶酸钙。这些药物大多是有几十年历史的老药，主要通过杀死分裂期的肿瘤细胞发挥抗癌作用，具有较大毒性。但它们仍然是肿瘤临床治疗中不可或缺的药物，尤其对于淋巴瘤、睾丸癌等一些可以治愈的癌症。
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二、药物短缺在中国普遍存在
在中国，药品短缺具有相当的普遍性，包括廉价的经典药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、乙酰唑胺等，急救或重症药品如人血白蛋白，特殊生产工艺或流程的药品以及治疗罕见病的“孤儿药”。首都医科大学赵志刚等对全国11省市42家医院临床应用药品供应短缺现状的调研分析显示，药品短缺品种达409种，其中某些药品的短缺会对临床抢救带来困难和不便，严重威胁人民群众的生命健康（见右图）。（《中国医院药学杂志》2008年第28卷第1期）
国家于1996年恢复对药品价格的统一管理，发改委自1997年起对药品价格进行核定和调节，至今已经连续进行了27次降价。最近的一次降价自2011年3月28日起执行，主要涉及抗生素和循环系统药品，新的价格体系预计每年可减轻群众药品费用负担近100亿元。但是，药品降价的压力最终还须由药企来承担，与此同时，原料、生产、人工和物流成本的不断上升，加上政府药品价格调整滞后，使得以生产低利润药品的大量中小企业不得不停产或转为生产利润相对较高的药品，导致一些高效、廉价药物出现严重短缺。发改委和北京市食品药品监督管理局分别就此进行了调查，调查显示，这些短缺药品分为两种：一是临床常用廉价药，二是临床必需的小品种药（见上图）。（《政策与改革》2009年第3卷5期）
药物短缺除影响患者用药外，还给临床试验的开展带来一系列难题，尤其对采用老药作为对照药物或与新药联合用药的研究而言。缺乏某种特定的药物会延迟患者入组时间，或迫使医生为已经入组的患者更换其他药物，这就偏离了临床试验的初始设计方案并影响研究结果的分析。已经有报道指出，药物短缺现象对某些临床试验带来负面影响，试验设计者不得不因此寻找替代药物和修改试验方案。
三、药物短缺原因简析
药品短缺是生产、流通和使用各环节以及药品产业政策相互作用造成的，其中药品价格低、盈利低甚至亏损是造成药品短缺的直接原因。其他原因还包括原料药物供应不足、药品因质量问题被大量召回以及医生的用药习惯等。例如阿糖胞苷在治疗急性髓细胞白血病方面目前尚无更好的替代品。2010年，原料药供应不足导致阿糖胞苷产量急速下降，严重影响了该药的临床应用。2011年5月，仿制注射用药的主要生产商之一——美国Hospira公司发出警告，由于在生产过程中灌注工具内的阿糖胞苷结晶进入容器，导致部分批次阿糖胞苷成品药中含有结晶体，影响用药安全，提醒医生停止使用，进一步恶化了药物短缺现象。后来，Hospira公司解决了技术上的结晶问题，阿糖胞苷的供应得以部分恢复。在此期间，为了缓解药物短缺，FDA不得不临时批准美国从国外进口阿糖胞苷。
大多数短缺的药物为注射剂和针剂，这种剂型对技术和生产线的要求非常高，但是利润并不可观，生产商一直处于减少的趋势。几乎所有的稀缺药物都是非专利药或仿制药，其中利润不高，所以企业没有什么动力来扩大生产和储备量。这种现象从来没有发生在名牌药品当中，而其原因归根结底在于经济问题。
从医疗体制层面而言，药物短缺也和“以药养医”体制密切相关。财政投入不足导致政府拨款占医院支出比重低，医院无法获得足额补偿，医院的市场化运营迫使他们必须寻找其他路径提高收入，如放弃高效、廉价药物，选择价格较贵的药品。医生的合法收入过低使一部分人不得不寻求“额外收入”，也加速了昂贵药物取代廉价药物的速度。加上医保制度在诊疗规范、用药指南方面的欠缺，无法对医生的处方进行有效的引导、制约和监督。最终导致质优价廉的药品处于竞争劣势甚至退市，影响患者用药甚至生命安全。
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四、FDA的应对模式
在美国，由FDA保障药品的及时供应。FDA的药品评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）在药品短缺工作计划（Drug Shortage Program，DSP）的指导下，与制药企业、审评部门、投诉部门进行沟通和协商。CDER负责信息收集与分类，确定是否确实存在药物短缺，一旦确认，FDA即采取加快各项审批、寻找候补生产商、帮助企业寻找短缺的或可以替代的其他原料、与准备停产的生产商建议或磋商生产事宜、暂时性进口等措施。
即使如此，美国还是遇到了抗癌药物供应危机。为了寻求更有效的解决方法，美国临床肿瘤学会、美国卫生系统药剂师协会和美国麻醉医师学会联合安全用药实践非营利研究所，于2010年11月在马里兰州贝塞斯达举办了“药物短缺峰会”。2011年2月，参议员Amy Klobuchar和Robert Casey提出一项针对性议案，要求制药商一旦遇到生产问题或者计划停止生产某种药物时，必须向FDA报告，以便FDA协调其他厂商提高相关药物产量，保证临床正常应用。目前，美国立法者已经对该议案做出回应，尽管现在判断该议案的前景为时尚早，但至少这是人们致力于改善药物短缺的一个良好开端。这次峰会还提出许多针对性建议，如国会可以为仿制药企业减税，帮助其优化生产线，生产临床关键药物。美国政府也可建立关键药物的国家储备，就像针对生物恐怖主义和流感疫苗的对策一样。
与此同时，美国国立癌症研究所正在研究建立重要抗癌药物的储备来应对药物短缺危机。Kornberg表示，希望政府能尽快完善药品供应和储备体制。人们花费巨大精力和数十亿美元才能研发出寥寥几种可用于临床治疗的药物，如果连一个可靠的药物供应体系都无法保证，这就是对前期研发工作的一种巨大讽刺。
五、结语
FDA的管理经验值得借鉴，但是我国的药物短缺有自己的特点。药物短缺是多因素作用的结果，完全依赖市场调节是难以解决的，必须靠政府积极的干预。有学者认为，长期连续的药品降价政策推动并加剧了我国基本药物市场短缺，要在国家基本药物制度的建设中通过制度化的形式加以保障。政府应严格药品准入和注册管理制度，完善药品定价和招标政策，整合并规范现有的药品目录，建立药企、医院和药物监管部门之间的协调反应机制，优化药物储备和供应体系；还要加快医疗卫生体制改革步伐，从根本上解决“以药养医”问题。同时，还应建立和推广疾病规范化诊疗路径，为广大医生尤其是基层医院的医生提供指导，促进合理用药。
（作者：方笋）