根据美国心脏协会的统计，单美国一个国家一年就有将近30万人死于心力衰竭。在目前的抗心衰的主流药物当中，写入指南的药物都属于血管紧张素-醛固酮信号系统的药物，往往都有钙离子紊乱的不良反应，并且作用于神经调控的上游、特异性较差。这些药物作用于信号传导通路或受体配体环节，可能通过收缩过程以外的途径影响细胞的功能与平衡，结果导致低血压、心动过速甚至猝死性心律失常等不利影响。在今年，一种新的小分子治疗药物omecamtiv mecarbil进入大众的视野，代表着更加安全而直接的选择。

    omecamtiv mecarbil属于心脏肌球蛋白的激动剂，心脏的收缩依赖于肌动蛋白和肌球蛋白的协同作用，该药物可直接作用于肌动蛋白，可以增强蛋白对ATP的水解速率，因此增强心肌功能。而其结合位点则体现了药物的选择性，作用于仅存在于心脏肌球蛋白的一段氨基酸序列。

    Jeanne James等人报道了他们对omecamtiv mecarbil作用机理的研究和认识：ATP裂解后，能量转化为肌球蛋白杠杆臂的运动，肌球蛋白沿肌动蛋白丝移行，导致肌小节收缩。肌球蛋白与肌动蛋白必须相互强烈作用才能产生力，然而肌球蛋白-肌动蛋白起初的相互作用并不“强烈”，只表现为肌球蛋白、肌动蛋白和ADP•Pi的静电接触或“微弱结合”。实际上，肌动蛋白和肌球蛋白的其他疏水性残基还会发生二次立体特异性接触，无机磷被水解释放出来后，能量储存在高能中间产物中，此时肌球蛋白、ADP和肌动蛋白经过倾斜、扭曲和旋转而形成一种紧密结合的状态。在无机磷释放的同时，肌球蛋白杠杆臂发生构象改变，肌球蛋白和肌动蛋白丝彼此相对移动，促使肌动蛋白丝进入肌小节中心。这与经典的正向肌力作用有着不同，研究者比较了omecamtiv mecarbil与异丙肾上腺素对心肌细胞的作用，尽管相对于异丙肾上腺素来说，omecamtiv mecarbil确实能够提高心肌细胞的收缩力，但它对钙瞬变没有影响。由于上述相同机制，β-肾上腺素阻滞剂卡维地洛也不会影响omecamtiv mecarbil的作用。

    第一个IIa期临床试验评价omecamtiv mecarbil对稳定性心脏病的治疗功效。第二个IIa期临床试验用于评价静脉注射用omecamtiv mecarbil和口服omecamtiv mecarbil联合使用对缺血性心肌疾病和心绞痛的治疗功效。第三项IIa期临床试验用于评价静脉注射用omecamtiv mecarbil对于接受冠脉成形术的稳定性心脏病患者的治疗功效。2011年2月，开发者Cytokinetics公司和合作者安进公司计划启动一项IIb期临床试验。

    虽然该药已经进入到临床II期，但是一些在动物实验中的现象却引起了研究者的重视：尽管omecamtiv mecarbil治疗心衰狗模型不会增加心肌耗氧量，但是还要通过动物模型和最终的临床试验来仔细探究心肌能量的代谢过程。然而，目前认为衰竭心肌是因“能量饥饿”所致，因此担心人类心脏ATP的产量供不应求。虽然这种策略的下游效应还有待于阐明，但它仍然不失为一种有效治疗心衰的新方法。（编译：李秋实)

参考文献：《Nature》2011;473:36-38