大多数乳腺癌是雌激素依赖的恶性肿瘤，因此内分泌治疗成为乳腺癌患者得以长期生存的重要手段之一。目前常用的内分泌药物为它莫西芬。然而，内分泌抵抗是激素治疗乳腺癌中的主要阻力，往往使患者对它莫西芬产生强烈的耐药性，是导致乳腺癌临床治疗失败的主要原因之一。尽管雌性激素受体-α（estrogen receptor-a，ER-α）表达水平的下调与内分泌抵抗有关，但具体机制尚不明确。针对这一难题，中国国家生物医学分析中心的张学敏教授带领的课题组和解放军总医院韦立新教授带领的课题组通力合作，发现了导致乳腺癌耐药的新标志物：一种名为CUEDC2（CUE domain–containing protein-2，CUEDC2）的蛋白对乳腺癌中内分泌的抵抗作用至关重要。

    ER-α是在乳腺癌的发病中具有重要作用的一种荷尔蒙依赖性转录因子。 ER-α信号通路是目前激素治疗乳腺癌的主要靶向。然而，也有研究表明， 丧失ER-α的表达会导致内分泌耐药性的产生。由于张学敏教授等人之前的研究显示，CUEDC2蛋白能调控孕酮受体的表达，因此他们研究了CUEDC2蛋白和ER-α的相关性。

    研究结果表明，CUEDC2蛋白能通过泛素-蛋白酶体信号通路降低ER-α的稳定性，与ER-α抑制者IKK-α相互作用并调控IKK的磷酸化和激活。通过监测一定数量的乳腺癌患者，研究人员发现，CUEDC2和ER-α蛋白的表达呈明显的负相关性。CUEDC2蛋白在乳腺癌患者中的表达出现增长，相反的，ER-α的表达水平被下调。

    随后，研究人员比较228例乳腺癌患者体内的CUEDC2蛋白水平，发现它莫西芬对于具有CUEDC2高表达水平的患者的疗效不及低CUEDC2表达水平的。研究通过过量表达CUEDC2蛋白证实，具有CUEDC2高表达水平的癌症患者对它莫西芬治疗的反应比较差而且复发率高。通过使CUEDC2失效，能够恢复乳腺癌细胞对它莫西芬的正常治疗反应。

    该项研究揭示了CUEDC2蛋白能下调ER-α的表达使机体产生耐药性。此外，高表达的CUEDC2蛋白会抑制癌细胞对它莫西芬的反应。因此，CUEDC2蛋白将会是治疗乳腺癌过程中克服耐药性问题的关键因素。（编译：沈颖）

参考文献：《Nature Medicine》2011;17:

708-714